Allele-Specific GNAQ Q209 Mutations Reveal Context-Dependent Oncogenic Programs in Uveal Melanoma.

چکیده اصلی

Uveal melanoma (UM) is driven by activating GNAQ/GNA11 mutations, predominantly at the hotspot Q209 residue. However, the functional impact of distinct GNAQ Q209 substitutions on downstream signaling and malignant progression remains unclear. Using immune-competent, multistep UM mouse models combining eye-restricted mutant GNAQ with BAP1 loss and MYC activation, we directly compared GNAQQ209L and GNAQQ209R in an otherwise matched genetic context. Tumors arising from either allele shared similar histology and cell-state composition. However, GNAQQ209L tumors progressed faster and were associated with reduced survival. In contrast, GNAQQ209R tumor-derived cell lines exhibited greater ex vivo fitness (proliferation, clonogenicity, and migration), whereas GNAQQ209L-derived lines were relatively fragile in 2D culture. At the molecular level, GNAQQ209R tumors preferentially engaged the FAK-YAP axis in primary lesions and derived cell lines. Together, these results support an allele-dependent, context-specific trade-off in which higher output GNAQQ209L favors rapid in vivo expansion, while GNAQQ209R promotes adaptability, potentially via FAK-YAP signaling, nominating allele-stratified therapeutic opportunities.

ترجمه فارسی چکیده

ملانوم اپیتلیال (UM) توسط جهش‌های فعال‌کننده GNAQ/GNA11، عمدتاً در باقیمانده اوج Q209 محرک می‌شود. تأثیر عملکردی جایگزین‌های متفاوت GNAQ Q209 بر سیگنال‌دهی پایین‌دست و پیشرفت سرطانی همچنان نامشخص است. با استفاده از مدل‌های موش UM چندمرحله‌ای با قابلیت ایمنی که ترکیبی از GNAQ جهش‌یافته محدود به چشم با از دست دادن BAP1 و فعال‌سازی MYC هستند، ما GNAQQ209L و GNAQQ209R را در یک زمینه ژنتیکی هم‌خوان مقایسه کردیم. تومورهای ناشی از هر دو آلل، با همتایان خود، هم‌ریخت‌شناسی و ترکیب حالت سلولی مشابهی داشتند. با این حال، تومورهای GNAQQ209L سریع‌تر پیشرفت کردند و با کاهش بقا همراه بودند. در مقابل، خطوط سلولی حاصل از GNAQQ209R، تناسب بیشتری در شرایط خارج از بدن (تکثیر، کلونی‌زایی و مهاجرت) نشان دادند، در حالی که خطوط حاصل از GNAQQ209L در کشت ۲ بعدی نسبتاً شکننده بودند. در سطح مولکولی، تومورهای GNAQQ209R به طور ترجیحی محور FAK-YAP را در ضایعات اولیه و خطوط سلولی حاصل فعال کردند. این نتایج نشان می‌دهند که یک معامله وابسته به آلل و وابسته به زمینه وجود دارد که در آن خروجی بالاتر GNAQQ209L برای گسترش سریع در بدن ترجیح داده می‌شود، در حالی که GNAQQ209R سازگاری را تقویت می‌کند، احتمالاً از طریق سیگنال‌دهی FAK-YAP، که فرصت‌های درمانی طبقه‌بندی شده بر اساس آلل را نامزد می‌کند.

متن کامل اصلی