Glutamine-tagged Sorafenib and Atorvastatin Coloaded Polymeric Nanoparticles for Hybrid Cell Death Induction in Colorectal Cancer: Part I Formulation, Characterization, In-vitro/In-vivo Safety and Efficacy Evaluation.

چکیده اصلی

The present study explores the potential of sorafenib (SOR) and atorvastatin (ATST) to induce a ferroptosis and apoptosis-based hybrid cell death mechanism. The synergistic ATST + SOR combination was delivered through Glutamine-tagged PLGA nanoparticles (ATST + SOR/G-PLGA NPs) to promote intratumoral specificity. The formulation was optimized using DesignExpert® software by adopting Box-Behnken design (BBD). The optimized ATST + SOR/G-PLGA NPs had a spherical particle size of ~ 178.3 ± 12.6 nm, a PDI of 0.151 ± 0.08, and a Z-potential of -24.8 ± 5.8 mV. The formulation revealed a biphasic sustained release with higher release at acidic pH. In-vitro biological assessment showed a dose-dependent decrease in cell viability with reduced IC50 values. In the presence of ferrostatin-1, the IC50 value was significantly increased. The exposure to ATST + SOR/G-PLGA NPs led to elevated levels of malondialdehyde (MDA), reactive oxygen species (ROS), glutathione (GSH), increased late apoptotic/necrotic cells, and mitochondrial membrane depolarization. Pharmacokinetic study revealed a 2.63- and 2.93-fold improved AUC0-∞, and 2.58- and 2.84-fold improvement in MRT as compared to free SOR and ATST. Preclinical efficacy study showed a marked reduction in tumor volume and a higher inhibition rate. Toxicity assessment revealed no signs of systemic or organ toxicity, implying suitability of formulation for in-vivo delivery. In a nutshell, the proposed strategy offers a powerful avenue to manage advanced malignancies by inducing a hybrid cell death mechanism. Also, the nutrient transporter targeted polymeric nanosystems present an effective approach, which warrants further investigation.

ترجمه فارسی چکیده

این مطالعه پتانسیل سورافن (SOR) و استاتین آتوروواتین (ATST) را برای القای مکانیسم مرگ سلولی هیبریدی مبتنی بر فروپاتوسیس و آپوپتوز بررسی می‌کند. ترکیب هم‌افزا ATST + SOR از طریق نانوذرات پلیمری PLGA با برچسب گلوتامین (ATST + SOR/G-PLGA NPs) برای افزایش تمرکز درون توموری ارائه شد. فرمولاسیون با استفاده از نرم‌افزار DesignExpert® و با طراحی Box-Behnken (BBD) بهینه‌سازی شد. نانوذرات بهینه‌سازی شده ATST + SOR/G-PLGA دارای اندازه ذره کروی حدود ۱۷۸.۳ ± ۱۲.۶ نانومتر، PDI 0.151 ± 0.08 و پتانسیل Z -24.8 ± 5.8 mV بودند. فرمولاسیون رهاسازی تدریجی دو فازی را نشان داد که در pH اسیدی رهاسازی بیشتری داشت. ارزیابی بیولوژیکی در vitro نشان‌دهنده کاهش وابسته به دوز پایداری سلول و کاهش مقادیر IC50 بود. در حضور فرواستاتین-۱، مقدار IC50 به طور معنی‌داری افزایش یافت. مواجهه با نانوذرات ATST + SOR/G-PLGA منجر به افزایش سطح‌های مالون‌دیآلدئید (MDA)، رادیکال‌های اکسیژن واکنش‌پذیر (ROS)، گلوتاتیون (GSH)، افزایش سلول‌های آپوپتوزی/نکروتیک دیررس و پلکشیدگی غشای میتوکندری شد. مطالعه فارماکوکینتیک نشان داد بهبود ۲.۶۳- و ۲.۹۳- برابر AUC0-∞ و بهبود ۲.۵۸- و ۲.۸۴- برابر MRT در مقایسه با SOR و ATST آزاد. مطالعه اثربخشی پیش‌بالینی کاهش چشمگیر حجم تومور و نرخ مهار بالاتر را نشان داد. ارزیابی سمیت هیچ نشانه‌ای از سمیت سیستمیک یا عضوی نشان نداد که نشان‌دهنده مناسب بودن فرمولاسیون برای تحویل در vivo است. به طور خلاصه، استراتژی پیشنهادی راهی قدرتمند برای مدیریت بدخیمی‌های پیشرفته از طریق القای مکانیسم مرگ سلولی هیبریدی ارائه می‌دهد. همچنین، سیستم‌های نانویی هدفمند به حمل‌کننده‌های مواد مغذی، رویکردی مؤثر هستند که نیاز به بررسی بیشتر دارد.

متن کامل اصلی