PGR expression as a pharmacogenomic companion biomarker to GENE70-derived genomic risk in ER-positive/HER2-negative breast cancer.

چکیده اصلی

BACKGROUND: The biology of the estrogen receptor-positive (ER+) and human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) breast cancers is heterogeneous even when they are categorized by their risk via genomics. Transcriptomic PGR expression reflects endocrine pathway activity and may provide complementary biological information within established GENE70-derived genomic-risk categories. Whether this molecular marker improves the biological interpretation of genomic-risk stratification beyond conventional clinicopathological assessment remains uncertain. OBJECTIVES: The aim of this study was to determine whether transcriptomic PGR expression provides complementary biological and prognostic information within reconstructed GENE70-derived genomic-risk categories and refines the characterization of endocrine-related tumour biology in ER-positive/HER2-negative breast cancer. METHODS: This study analysed publicly available transcriptomic and clinical data from three cohorts: METABRIC (discovery cohort), GSE96058/SCAN-B cohort (validation cohort) and TCGA-BRCA cohort (molecular validation cohort). The GENE70-derived genomic-risk score was reconstructed for each cohort using matched genes. Cox regression, Kaplan-Meier analysis and subgroup comparisons were used to assess relationships between PGR expression, clinicopathologic variables, molecular features and survival outcomes. RESULTS: Across the three independent cohorts, low transcriptomic PGR expression was consistently associated with higher GENE70-derived genomic risk, increased MKI67 expression, reduced ESR1 expression and enrichment of the Luminal B subtype. Survival findings differed between cohorts. In the discovery METABRIC cohort, transcriptomic PGR expression showed heterogeneous associations with survival, particularly within GENE70-derived high-risk subgroups, whereas the external GSE96058/SCAN-B validation cohort demonstrated consistent associations between low PGR expression and poorer overall survival in both the overall ER-positive/HER2-negative population and GENE70-derived high-risk subgroups. CONCLUSION: These findings suggest that transcriptomic PGR provides complementary biological and prognostic information within GENE70-derived genomic-risk categories. However, because treatment response was not evaluated in the present study, the findings should not be interpreted as evidence of predictive or pharmacogenomic utility and prospective studies incorporating treatment-response analyses are required before such applications can be established.

ترجمه فارسی چکیده

پس‌زمینه: زیست‌شناسی سرطان پستان مثبت برای گیرنده استروژن (ER+) و منفی برای گیرنده فاکتور رشد پوست انسانی ۲ (HER2-) حتی در دسته‌بندی‌های ریسک ژنومیک، همگن نیست. بیان ترنسکریپتومی PGR فعالیت مسیر هورمونی را منعکس می‌کند و ممکن است اطلاعات زیستی تکمیلی در دسته‌بندی‌های ریسک ژنومیک مبتنی بر GENE70 ارائه دهد. آیا این نشانگر مولکولی، تفسیر زیستی تخصیص‌بندی ریسک ژنومیک را فراتر از ارزیابی بالینی-پاتولوژیک معمول بهبود می‌بخشد، نامشخص است. اهداف: هدف این مطالعه تعیین این بود که آیا بیان ترنسکریپتومی PGR اطلاعات زیستی و پیش‌بینی‌کننده تکمیلی در دسته‌بندی‌های ریسک ژنومیک بازسازی شده مبتنی بر GENE70 و ویژگی‌شناسی زیست‌شناسی تومور مرتبط با هورمون در سرطان پستان مثبت برای ER و منفی برای HER2 ارائه می‌دهد. روش‌ها: این مطالعه داده‌های ترنسکریپتومی و بالینی عمومی از سه مجموعه داده: METABRIC (مجموعه کشف)، GSE96058/SCAN-B (مجموعه اعتبارسنجی) و TCGA-BRCA (مجموعه اعتبارسنجی مولکولی) را تحلیل کرد. امتیاز ریسک ژنومیک مبتنی بر GENE70 برای هر مجموعه داده با استفاده از ژن‌های هم‌خوان بازسازی شد. رگرسیون کاکس، تحلیل Kaplan-Meier و مقایسه زیرگروه‌ها برای ارزیابی روابط بین بیان PGR، متغیرهای بالینی-پاتولوژیک، ویژگی‌های مولکولی و نتایج بقای استفاده شد. نتایج: در سه مجموعه داده مستقل، بیان ترنسکریپتومی پایین PGR همواره با ریسک ژنومیک مبتنی بر GENE70 بالاتر، افزایش بیان MKI67، کاهش بیان ESR1 و غنی‌سازی زیرنوع لومینال B مرتبط بود. یافته‌های بقای بین مجموعه‌ها متفاوت بود. در مجموعه کشف METABRIC، بیان ترنسکریپتومی PGR روابط نامتقارن با بقای نشان داد، به‌ویژه در زیرگروه‌های پرخطر مبتنی بر GENE70، در حالی که مجموعه اعتبارسنجی خارجی GSE96058/SCAN-B روابط ثابت بین بیان پایین PGR و بدتر شدن بقای کلی را در جمعیت کلی مثبت برای ER و منفی برای HER2 و زیرگروه‌های پرخطر مبتنی بر GENE70 نشان داد. نتیجه‌گیری: این یافته‌ها نشان می‌دهند که PGR ترنسکریپتومی اطلاعات زیستی و پیش‌بینی‌کننده تکمیلی در دسته‌بندی‌های ریسک ژنومیک مبتنی بر GENE70 ارائه می‌دهد. با این حال، از آنجا که پاسخ به درمان در این مطالعه ارزیابی نشد، یافته‌ها نباید به عنوان شواهدی برای کاربرد پیش‌بینی‌کننده یا شیمی‌درمانی ژنومیک تفسیر شوند و مطالعات آتی شامل تحلیل‌های پاسخ به درمان مورد نیاز است تا چنین کاربردهایی تأیید شوند.

متن کامل اصلی