Limitations of VKORC1 rs9934438 as a Surrogate Marker for Vitamin K Antagonist Dose Adjustment.

چکیده اصلی

VKORC1 genetic variants are major determinants of interindividual variability in vitamin K antagonist (VKA) dose requirements and are incorporated into several pharmacogenetic dosing guidelines. The promoter variant rs9923231 is considered the clinically relevant marker for genotype-guided VKA dosing. However, the intronic variant rs9934438 is sometimes used as a surrogate marker because it is assumed to be in strong linkage disequilibrium with rs9923231. We aimed to assess whether rs9934438 can reliably substitute rs9923231 in clinical practice. We conducted a retrospective, single-centre study including 939 patients who underwent pharmacogenetic testing. Both variants were genotyped using a TaqMan OpenArray custom panel. Concordance between rs9934438 and rs9923231 was evaluated, and the diagnostic performance of rs9934438 for predicting clinically relevant rs9923231 diplotypes was assessed. Although concordance was high overall, rs9934438 misclassified two patients who, according to rs9923231, required a reduced VKA dose, resulting in potential false-negative classifications. These findings indicate that, while rs9934438 provides informative results in most cases, it may fail to identify some patients requiring dose adjustment. Our results highlight the clinical implications of relying on surrogate markers in pharmacogenetic-guided VKA therapy and support the preferential use of rs9923231 to ensure accurate individualized dosing and optimize treatment safety.

ترجمه فارسی چکیده

تنوع‌های ژنتیکی VKORC1 عوامل اصلی متغیرهای فردی در نیاز به دوز آنتی‌ژن‌های ویتامین K (VKA) هستند و در چندین راهنمای تجویز دارویی ژنتیک-دارویی گنجانده شده‌اند. متغیر پیش‌برانگیس rs9923231 به عنوان نشانگر clinically relevant برای تجویز دارو بر اساس ژنوتیپ در نظر گرفته می‌شود. با این حال، متغیر intronic rs9934438 گاهی به عنوان نشانگر جایگزین استفاده می‌شود زیرا فرض می‌شود که در تعادل ارثی قوی با rs9923231 قرار دارد. ما هدف داشتیم ارزیابی کنیم که آیا rs9934438 می‌تواند به طور قابل اعتماد در عمل بالینی rs9923231 را جایگزین کند. ما یک مطالعه پس‌رونده، تک‌مرکزی شامل 939 بیمار که تحت آزمایش ژنتیک دارویی قرار گرفتند انجام دادیم. هر دو متغیر با استفاده از یک پنل سفارشی TaqMan OpenArray ژنوتیپ‌گذاری شدند. همخوانی بین rs9934438 و rs9923231 ارزیابی شد و عملکرد تشخیصی rs9934438 برای پیش‌بینی diplotypes clinically relevant rs9923231 ارزیابی شد. اگرچه همخوانی کلی بالا بود، rs9934438 دو بیمار را که طبق rs9923231 نیاز به دوز کاهش‌یافته VKA داشتند، به اشتباه طبقه‌بندی کرد که منجر به طبقه‌بندی‌های احتمالی منفی کاذب شد. این یافته‌ها نشان می‌دهند که در حالی که rs9934438 در اکثر موارد نتایج اطلاعاتی ارائه می‌دهد، ممکن است نتواند برخی بیمارانی را که نیاز به تنظیم دوز دارند شناسایی کند. نتایج ما اهمیت بالینی تکیه بر نشانگرهای جایگزین در درمان ژنتیک-دارویی VKA را برجسته می‌کند و از استفاده ترجیحی rs9923231 برای اطمینان از تجویز دقیق فردی و بهینه‌سازی ایمنی درمان پشتیبانی می‌کند.

متن کامل اصلی