miR‑222‑3p inhibits diabetic skin wound healing by targeting APLN.

چکیده اصلی

Diabetic foot ulcer (DFU) is a severe complication of diabetes, characterized by chronic, difficult‑to‑heal foot wounds. It has been hypothesized that miR‑222‑3p may influence wound healing via the regulation of angiogenesis. To elucidate the underlying mechanism, experimental investigations were conducted in vitro using human dermal microvascular endothelial cells (HMEC‑1) and in vivo in a mouse model of streptozotocin‑induced diabetes. Methylglyoxal (MGO), a glycolytic intermediate, is known to contribute to diabetic vascular complications. The results demonstrated that MGO‑treated HMEC‑1 cells exhibited an increased expression of miR‑222‑3p and impaired microvascular endothelial cell function. The overexpression of miR‑222‑3p in MGO‑treated HMEC‑1 cells further suppressed cell proliferation, migration and tube formation, while it enhanced apoptosis. Moreover, the upregulation of miR‑222‑3p reduced the expression of apelin (APLN), and dual‑luciferase reporter assays confirmed APLN as a direct downstream target of miR‑222‑3p. The silencing of APLN markedly impaired HMEC‑1 cell function. Notably, both the exogenous supplementation with Apelin‑13 and the overexpression of APLN significantly reversed endothelial dysfunction caused by the upregulation of miR‑222‑3p. In vivo, in both normal and diabetic mice, the elevated expression of miR‑222‑3p in skin wounds reduced APLN levels in the peri‑wound tissue and impaired wound healing. However, the overexpression of APLN or the inhibition of miR‑222‑3p with an antagomiR reversed this impairment. Collectively, these results suggest that miR‑222‑3p impairs microvascular endothelial cell function by targeting APLN, thereby contributing to delayed wound healing in diabetic skin.

ترجمه فارسی چکیده

زخم پا دیابتی (DFU) یک عارضه شدید دیابت است که با زخم‌های مزمن و دشوار بهبود یافتن مشخص می‌شود. فرض بر این است که miR‑222‑3p ممکن است از طریق تنظیم angiogenesis بر بهبود زخم تأثیر بگذارد. برای elucidate underlying mechanism، آزمایش‌های in vitro با استفاده از سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار پوست انسان (HMEC‑1) و in vivo در مدل موی دیابتی با استرپتوتوکزین انجام شد. Methylglyoxal (MGO)، یک واسطه گلیکولیتیک، به عواقب عروقی دیابتی کمک می‌کند. نتایج نشان داد که سلول‌های HMEC‑1 درمان شده با MGO، بیان miR‑222‑3p را افزایش و عملکرد سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار را مختل کردند. افزایش بیان miR‑222‑3p در سلول‌های HMEC‑1 درمان شده با MGO، تکثیر، مهاجرت و تشکیل لوله را بیشتر مختل کرد و apoptosis را افزایش داد. علاوه بر این، افزایش miR‑222‑3p بیان apelin (APLN) را کاهش داد و dual‑luciferase reporter assays نشان داد که APLN یک هدف مستقیم downstream miR‑222‑3p است. Silencing APLN عملکرد HMEC‑1 را مختل کرد. تزریق Apelin‑13 و افزایش APLN، اختلال اندوتلیال ناشی از افزایش miR‑222‑3p را معکوس کردند. در vivo، در موهای نرمال و دیابتی، افزایش miR‑222‑3p در زخم‌های پوستی، سطح APLN در بافت peri‑wound را کاهش داد و بهبود زخم را مختل کرد. اما، افزایش APLN یا مهار miR‑222‑3p با antagomiR این اختلال را معکوس کرد. این نتایج نشان می‌دهد که miR‑222‑3p با هدف قرار دادن APLN، عملکرد سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار را مختل کرده و به بهبود زخم در پوست دیابتی کمک می‌کند.

متن کامل اصلی