Redefining intranasal brain delivery: from nasal entry to meaningful parenchymal and cellular exposure.

چکیده اصلی

Nose-to-brain (N2B) delivery is a promising noninvasive strategy to circumvent the blood‒brain barrier (BBB). However, the clinical translation of N2B platforms remains hindered by a conceptual oversimplification that equates crude central nervous system (CNS) exposure with effective therapeutic delivery. This review reconceptualizes the N2B pathway as a stage-resolved sequential transport cascade extending from nasal entry to meaningful parenchymal and cellular access. We identify a critical imbalance in current formulation strategies, which have advanced two extreme poles, namely initial mucosal retention and epithelial permeation at one end and final target-cell engagement at the other, while leaving the intermediate post-epithelial gateways, including cerebrospinal fluid (CSF) and perivascular space (PVS)-mediated redistribution and deep intraparenchymal diffusion, as structural and interpretive blind spots. To bridge this gap, we propose an integrated engineering paradigm with three core design principles. First, multistage-aware design harmonizes sequential spatiotemporal functionalities within a single vehicle architecture. Second, disease-informed design integrates pathologically remodeled barrier states and glymphatic hydrodynamics into the formulation rationale. Third, cargo-informed design establishes the distinct biophysical identity and inherent liabilities of each payload, from small molecules to viral vectors and CRISPR machinery, as the primary engineering starting point. Finally, we advocate for a methodological standard demanding stage-specific validation of vehicle integrity, cross-boundary penetration, and functional target engagement, beyond compartment-blind whole-brain readouts. We further underscore the biofate and clearance of delivery systems as an emerging axis of safety and regulatory evaluation. Collectively, this framework provides a systematic basis for transitioning N2B engineering into a viable clinical modality.

ترجمه فارسی چکیده

تحویل بینی به مغز (N2B) یک استراتژی غیرتهاجمی امیدوارکننده برای دور زدن سد خونی-مغزی (BBB) است. با این حال، ترجمه بالینی پلتفرم‌های N2B همچنان با یک ساده‌سازی مفهومی محدود شده است که مویرگ‌های سیستم عصبی مرکزی (CNS) را با تحویل درمانی مؤثر برابر می‌داند. این مرور، مسیر N2B را به عنوان یک زنجیره حمل و نقل مرحله‌بندی شده از ورود بینی تا دسترسی معنادار به بافت و سلولی بازتعریف می‌کند. ما یک ناترازی حیاتی در استراتژی‌های فرمولاسیون فعلی را شناسایی می‌کنیم که در آن دو قطب افراطی، یعنی حفظ مخاطی اولیه و نفوذ اپیتلیال در یک طرف و درگیری سلول هدف نهایی در طرف دیگر، پیشرفت کرده‌اند، در حالی که دروازه‌های پس از اپیتلی (مانند CSF و PVS) و توزیع عمیق در بافت مغز به عنوان نقاط کور ساختاری و تفسیری باقی مانده‌اند. برای پر کردن این شکاف، ما یک پارادایم مهندسی یکپارچه با سه اصل طراحی هسته‌ای پیشنهاد می‌کنیم. اول، طراحی آگاه از مراحل، عملکردهای مکانیکی-زمانی متوالی را در یک معماری یکسان هماهنگ می‌کند. دوم، طراحی مبتنی بر بیماری، وضعیت‌های بازسازی شده بیماری‌زا و هیدرودینامیک گلیمفاتی را در منطق فرمولاسیون ادغام می‌کند. سوم، طراحی مبتنی بر بار، هویت بیوفیزیکی و مسئولیت‌های ذاتی هر بار (از کوچک‌مولکول‌ها تا وکتورهای ویروسی و ماشین‌آلات CRISPR) را به عنوان نقطه شروع مهندسی اصلی تعیین می‌کند. در نهایت، ما استانداردی روش‌شناختی را که شامل اعتبارسنجی مرحله‌ای، نفوذ فراتر از مرزها و درگیری هدف عملکردی است، به رسمیت می‌شناسیم. ما همچنین اهمیت سرنوشت زیستی و حذف سیستم‌های تحویل را به عنوان محور جدیدی از ارزیابی ایمنی و نظارتی برجسته می‌کنیم. این چارچوب، یک پایه سیستماتیک برای انتقال مهندسی N2B به یک روش بالینی قابل اجرا فراهم می‌کند.

متن کامل اصلی