Therapeutic Potential of Ultrasound-Controlled BMP-2 Release From Thermoresponsive Hydrogels in a Rat Knee Osteoarthritis Model.

چکیده اصلی

This study aimed to develop and validate an injectable thermosensitive hydrogel as an ultrasound-responsive depot for transiently enhanced BMP-2 release to promote functional and structural recovery in a rat model of osteoarthritis. A BMP-2-loaded mPEG-PLGA-BOX thermosensitive hydrogel was developed and characterized in vitro for its rheological properties, degradation behavior, and drug-release kinetics. The feasibility of ultrasound-triggered release was assessed using various duty cycles. Subsequently, therapeutic efficacy was evaluated in a monoiodoacetate-induced rat model of osteoarthritis. Treatment groups included untreated control (MIA), free BMP-2 (MB), passive BMP-2-hydrogel (MHB), and BMP-2-loaded hydrogel with ultrasound stimulation (MHBU). Outcomes were assessed up to day 49 using functional gait analysis (CatWalk), histopathology (H&E, Toluidine Blue), and immunohistochemistry for Collagen II, Collagen X, and Sox 9. The in vitro analysis supported the selection of a non-thermal 5% ultrasound duty cycle, which produced an approximately 550-fold ultrasound-enhanced release ratio without a detectable temperature increase while limiting residual-volume loss relative to the higher-duty-cycle conditions. In vivo, the MHBU therapy was uniquely effective. It was the only intervention to significantly restore articular cartilage thickness (212.8 ± 42.0 μm vs. 124.3 ± 12.7 μm, p < 0.01), achieving a level statistically indistinguishable from healthy controls. This structural repair was directly correlated with normalized dynamic gait parameters (print area, stance) and a restored tissue-level profile, characterized by enhanced Collagen II matrix, suppressed pathological Collagen X expression, and recovered chondrogenic Sox 9 expression. This study demonstrates that an ultrasound-responsive hydrogel platform successfully overcomes the limitations of both conventional growth factor delivery (rapid clearance) and passive hydrogel encapsulation (slow release). This synergistic, ultrasound-triggered system promotes significant functional and structural cartilage restoration, representing a promising translatable strategy for osteoarthritis therapy.

ترجمه فارسی چکیده

این مطالعه هدف داشت هیدروژل ترموحساس تزریقی را به عنوان یک مخزن حساس به امواج فراصوتی برای رهاسازی موقت و افزایش BMP-2 توسعه و اعتبارسنجی کند تا ترمیم عملکردی و ساختاری در مدل آرتروز موش ایجاد شود. هیدروژل ترموحساس حاوی BMP-2 (mPEG-PLGA-BOX) در آزمایشگاه برای خواص رئولوژیک، رفتار تجزیه و دینامیک رهاسازی دارو بررسی شد. قابلیت رهاسازی تحریک‌شده توسط امواج فراصوتی با استفاده از طیفی از سیکل‌های کاری ارزیابی شد. سپس اثربخشی درمانی در مدل آرتروز موش ناشی از مونوایودوآسکتات ارزیابی شد. گروه‌های درمانی شامل کنترل بدون درمان (MIA)، BMP-2 آزاد (MB)، BMP-2-هیدروژل غیرفعال (MHB) و هیدروژل حاوی BMP-2 با تحریک امواج فراصوتی (MHBU) بودند. نتایج تا روز ۴۹ با استفاده از تحلیل راه‌رفت تابعی (CatWalk)، هیستوپاتولوژی (H&E، تولوئیدین بلو) و ایمونوهیستوشیمی برای کلاژن II، کلاژن X و Sox 9 ارزیابی شدند. تحلیل‌های آزمایشگاهی انتخاب سیکل کاری ۵٪ امواج فراصوتی (غیرگرمایی) را پشتیبانی کردند که منجر به نسبت رهاسازی تقریباً ۵۵۰ برابر تقویت‌شده توسط امواج فراصوتی بدون افزایش دمای قابل تشخیص و محدودیت از دست دادن حجم باقی‌مانده نسبت به شرایط سیکل کاری بالاتر شد. در حیوانات، درمان MHBU به طور منحصر به فرد مؤثر بود. این تنها مداخله بود که ضخامت غضروف مفصلی را به طور معنی‌داری بازگرداند (212.8 ± 42.0 μm در برابر 124.3 ± 12.7 μm، p < 0.01) و به سطحی دست یافت که از کنترل‌های سالم آماریاً قابل تشخیص نبود. این ترمیم ساختاری مستقیماً با پارامترهای راه‌رفت دینامیک نرمال‌شده (مساحت قدم، ایستادن) و پروفایل بافت‌سطحی بازگردانده‌شده، که با ماتریس کلاژن II تقویت‌شده، بیان بیماری‌زا کلاژن X سرکوب‌شده و بیان چوندروژنیک Sox 9 بازگردانده‌شده مشخص می‌شد، همبستگی داشت. این مطالعه نشان می‌دهد که پلتفرم هیدروژل حساس به امواج فراصوتی با موفقیت محدودیت‌های حمل و نقل عامل رشد سنتی (پاکسازی سریع) و انکپسولاسیون هیدروژل غیرفعال (رهاسازی کند) را برطرف می‌کند. این سیستم هم‌افزا و تحریک‌شده توسط امواج فراصوتی ترمیم چوندرال قابل توجهی را در عملکرد و ساختار تشویق می‌کند و یک استراتژی قابل ترجمه امیدوارکننده برای درمان آرتروز را نشان می‌دهد.

متن کامل اصلی