Comparative evolutionary pharmacogenomics of human prostaglandin-endoperoxide synthase paralogs identifies population-structured coding variation and protein-contextual candidates in N-terminal leader-sequence and catalytic-channel regions.

چکیده اصلی

Human PTGS1 and PTGS2 encode cyclooxygenase paralogs that regulate prostaglandin biosynthesis and are major targets of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Interpreting population-differentiated PTGS variation requires integration of allele-frequency structure with transcript consequence, protein topology, splice-prediction evidence and structural context. This study integrated allele-resolved population differentiation, transcript-aware consequence annotation, splice-prediction boundary checks, protein-domain mapping, direct leader-sequence property calculations and controlled structural analyses. Candidate classes distinguished high-FST synonymous contextual markers, N-terminal PTGS1 leader-sequence missense variants, splice-region candidates and PTGS2 p.Val511Ala. Web-based SpliceAI/Pangolin evaluation of seven splice-relevant or comparator variants provided limited support for splice alteration. A retrospective comparison of 31 missense candidates showed that Val511Ala was not the most differentiated missense variant overall, but ranked first by allele frequency, allele-frequency range and maximum pairwise FST within four channel-context candidates; FST was used only to describe population differentiation. Canonical Val511 mapped to 5KIR Val525, a second-shell position adjacent to the rofecoxib-contact network. Controlled docking-score, contact and direct-frame pose analyses detected no systematic variant-associated shift under the tested conditions. PTGS1 p.Trp8Arg and p.Pro17Leu produced distinct directly calculated changes in net-charge proxy, hydrophobic-residue count, mean Kyte-Doolittle hydropathy, aromatic-residue count and proline count across the 23-residue leader sequence and descriptive H-region. No signal-peptide predictor output was used, and effects on SRP recognition, ER targeting, translocation, cleavage, membrane insertion, maturation, abundance, localization, enzyme activity or drug response were not demonstrated. These results support a calibrated prioritisation framework in which population differentiation identifies structured variation, while transcript consequence, protein context and reproducible quantitative analyses define experimentally testable candidates.

ترجمه فارسی چکیده

PTGS1 و PTGS2 انسان کدگذارهای هم‌خانواده سنتاز پروستاگلاندین-اندرپروکسید هستند که متابولیسم پروستاگلاندین را تنظیم می‌کنند و اهداف اصلی داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) هستند. تفسیر تفاوت‌های جمعیتی PTGS1 و PTGS2 نیازمند ادغام ساختار فرکانس آللی با پیامد ترنسکریپت، توپولوژی پروتئین، شواهد پیش‌بینی اسپلیسینگ و زمینه ساختاری است. این مطالعه ادغام تفاوت‌های جمعیتی با فرکانس آللی، برچسب‌گذاری پیامد آگاه به ترنسکریپت، بررسی مرزهای پیش‌بینی اسپلیسینگ، نگاشت دامنه پروتئین، محاسبه‌های مستقیم ویژگی‌های رهبر و تحلیل‌های ساختاری کنترل‌شده را انجام داد. کلاس‌های کاندیدا شامل نشانگرهای هم‌آرایی با FST بالا، تغییرات missense در رهبر PTGS1، کاندیداهای منطقه اسپلیسینگ و PTGS2 p.Val511Ala بودند. ارزیابی وب‌محور SpliceAI/Pangolin برای هفت واریانت مرتبط با اسپلیسینگ یا مقایسه‌کننده، پشتیبانی محدودی برای تغییر اسپلیسینگ ارائه داد. مقایسه پس‌روند ۳۱ کاندیدا missense نشان داد که Val511Ala در مجموع محدودترین تغییر missense نبود، اما در میان چهار کاندیدا زمینه‌ای کانال، اولین رتبه را از نظر فرکانس آللی، محدوده فرکانس آللی و حداکثر FST جفت‌به‌جفت داشت. FST تنها برای توصیف تفاوت‌های جمعیتی استفاده شد. Val511 کانونیک به Val525 در 5KIR که موقعیت لایه دوم مجاور شبکه تماس رفوکوکسیب است، نگاشت شد. تحلیل‌های امتیاز docking، تماس و pose فریم مستقیم تحت شرایط آزمایشی، هیچ تغییر سیستماتیک مرتبط با واریانت را تشخیص ندادند. PTGS1 p.Trp8Arg و p.Pro17Leu تغییرات مستقیم محاسبه‌شده متفاوتی در نمای شارژ خالص، تعداد رزیدوهای هیدروفوبیک، هیدروفوبیک‌پرسی (Kyte-Doolittle)، تعداد رزیدوهای آروماتیک و تعداد پرولین در طول ۲۳ رزیدو رهبر و H-region توصیفی ایجاد کردند. هیچ خروجی پیش‌بینی‌کننده سیگنال پپتید استفاده نشد و اثرات بر SRP، هدف‌گیری ER، ترنسلوکاسیون، برش، درج در غشا، بلوغ، فراوانی، مکان‌یابی، فعالیت آنزیمی یا پاسخ دارو نشان داده نشد. این نتایج از یک چارچوب اولویت‌بندی تنظیم‌شده پشتیبانی می‌کنند که در آن تفاوت‌های جمعیتی واریانت‌های ساختاری‌یافته را شناسایی می‌کند، در حالی که پیامد ترنسکریپت، زمینه پروتئین و تحلیل‌های کمی قابل‌تکرار کاندیداهای قابل آزمایش را تعریف می‌کنند.

متن کامل اصلی