Quantification of Amlexanox in Beagle Dog Plasma by LC-MS/MS and Its Application in a Comparative Pharmacokinetic Study of Conventional and Sustained-Release Tablets.

چکیده اصلی

Amlexanox, a 5H-benzopyranopyridine derivative with emerging therapeutic potential in metabolic and inflammatory diseases, lacks a validated analytical method for pharmacokinetic studies in beagle dogs. A sensitive LC-MS/MS method was developed and validated for amlexanox in beagle dog plasma according to ICH M10 guidelines. Propranolol served as internal standard. Samples were processed by protein precipitation, and separation was achieved on a CAPCELL PAK C18 column using gradient elution with water and acetonitrile (both containing 0.2% formic acid) at 400 μL/min. Detection used positive electrospray ionization with MRM of m/z 299.0 → 281.0 for amlexanox and m/z 260.0 → 116.1 for IS. The method showed good linearity over 40-2000 ng/mL (R2 > 0.99). All validation parameters met acceptance criteria. The method was applied to a three-period fixed-sequence study in beagle dogs (n = 3, male) comparing intravenous injection (1 mg/kg), conventional tablets (75 mg), and sustained-release tablets (150 mg). The sustained-release formulation prolonged Tmax (3.67 vs. 1.00 h) and residence time (two-fold increase in t1/2 and MRT), and improved absolute bioavailability from 25.36% to 33.09% (relative bioavailability: 151.30%). These findings support the clinical development of a sustained-release amlexanox formulation with reduced dosing frequency and improved patient compliance.

ترجمه فارسی چکیده

آملکسانوکس، مشتق 5H-بنزوپیرانوپیریدین با پتانسیل درمانی در حال ظهور در بیماری‌های متابولیک و التهابی، روش تحلیلی معتبر برای مطالعات فارماکوکینتیک در سگ‌های بیلگ ندارد. یک روش حساس LC-MS/MS برای آملکسانوکس در پلاسمای سگ بیلگ بر اساس دستورالعمل‌های ICH M10 توسعه و اعتبارسنجی شد. پروپرانولل به عنوان استاندارد داخلی استفاده شد. نمونه‌ها با روش فرسایش پروتئین پردازش شدند و جداسازی روی ستون CAPCELL PAK C18 با الگوی گرادیان با آب و آکریلونیتریل (هر دو حاوی 0.2% اسید فورمیک) در دبی 400 μL/min انجام شد. آشکارسازی با یونیزاسیون الکتروسپری مثبت و MRM برای آملکسانوکس m/z 299.0 → 281.0 و برای IS m/z 260.0 → 116.1 انجام شد. روش خطی بود (R2 > 0.99) در محدوده 40-2000 ng/mL. تمام پارامترهای اعتبارسنجی معیارهای پذیرش را برآورده کردند. روش در یک مطالعه سه دوره‌ای با دنباله ثابت در سگ‌های بیلگ (n = 3، نر) برای مقایسه تزریق وریدی (1 mg/kg)، قرص‌های معمولی (75 mg) و قرص‌های رهاشونده (150 mg) کاربرد یافت. فرمولاسیون رهاشونده زمان رسیدن به غلظت اوج (Tmax) را طولانی‌تر کرد (3.67 در برابر 1.00 ساعت) و زمان ماند را افزایش داد (دو برابر افزایش در نیمه عمر و زمان میانگین ماند)، و پذیرش بیولوژیک مطلق را از 25.36% به 33.09% بهبود داد (پذیرش نسبی: 151.30%). این یافته‌ها توسعه بالینی فرمولاسیون رهاشونده آملکسانوکس با فرکانس دوزی کاهش‌یافته و رعایت بهتر بیمار را پشتیبانی می‌کنند.

متن کامل اصلی