Transmembrane delivery of antimicrobial peptides by engineered eCIS into macrophages for intracellular mycobacteria elimination.

چکیده اصلی

Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, Mtb) is an intracellular bacterium persisting in macrophages, which can cause chronic infection and drug resistance. To address transmembrane limitation and improve treatment accuracy, we employed the Photorhabdus virulence cassette (PVC), a typical bacterial extracellular Contractile Injection System (eCIS), to deliver antimicrobial peptides (AMPs) into macrophages for intracellular mycobacteria clearance. We demonstrated that the survival of various intracellular mycobacteria, including Mycobacterium smegmatis (M. smegmatis), Mycobacterium bovis (M. bovis), M. tuberculosis and its isoniazid-resistant strain, can be significantly inhibited by PVC-mediated AMP transmembrane delivery. The engineered PVC, loaded with mycobacteriophage-derived AMPs and targeting alveolar macrophages (AMs) through binding to surface receptor CD11b, eliminated AM-dwelling mycobacteria and alleviated inflammation in murine infection models. Notably, the pulmonary mycobacterial load in M. tuberculosis H37Rv-infected mice was reduced by more than tenfold. In summary, this work represents a pioneering application of engineered PVC-based intracellular delivery of biomacromolecules into macrophages, providing a novel therapeutic strategy against mycobacterial infection.

ترجمه فارسی چکیده

میکوباکتریوم توبerkولوز (Mtb) یک باکتری درون‌سلولی است که در ماکروفاژها باقی می‌ماند و می‌تواند منجر به عفونت مزمن و مقاومت دارویی شود. برای غلبه بر محدودیت غشایی و بهبود دقت درمان، از سیستم تزریق خارج‌سلولی انقباضی (eCIS) ویروس Photorhabdus (PVC) به عنوان یک سیستم کلاسیک باکتریایی استفاده شد تا آنتی‌بیوتیک‌های پپتیدی (AMPs) به داخل ماکروفاژها منتقل شوند تا میکوباکتریوم‌های درون‌سلولی پاکسازی شوند. نشان داده شد که بقا میکوباکتریوم‌های درون‌سلولی مختلف، از جمله Mycobacterium smegmatis، Mycobacterium bovis، Mtb و رژیم مقاوم به ایزونیازید آن، می‌تواند به طور قابل توجهی توسط انتقال AMP mediated توسط PVC مهار شود. PVC مهندسی‌شده، که با پپتیدهای آنتی‌بیوتیکی مشتق از فاگو و هدف‌گیری ماکروفاژهای آلوئولی از طریق اتصال به گیرنده سطحی CD11b بارگذاری شده بود، میکوباکتریوم‌های ساکن در ماکروفاژها را حذف کرد و التهاب را در مدل‌های عفونت موش کاهش داد. به طور قابل توجهی، بار میکوباکتریولوژیک ریه در موش‌های آلوده به Mtb H37Rv بیش از ده برابر کاهش یافت. در مجموع، این کار یک کاربرد پیشگامانه از انتقال درون‌سلولی مولکول‌های زیست‌بزرگ با استفاده از PVC مهندسی‌شده به ماکروفاژها را نشان می‌دهد و استراتژی درمانی جدیدی علیه عفونت میکوباکتریولوژیک ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی