Mild Phenotype in Functionally Validated STAT1 Gain-of-Function Disease Due to a Novel DNA-Binding Variant.

چکیده اصلی

Signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) gain-of-function (GOF) disease is associated with chronic mucocutaneous candidiasis, infections, autoimmunity, and immune dysregulation; however, mutation-level determinants of phenotypic variability remain incompletely defined. We aimed to describe the clinical, immunologic, and functional features of four patients with STAT1-GOF disease, including three related patients carrying a novel DNA-binding domain (DBD) variant associated with a mild phenotype. Clinical manifestations, immunologic findings, and immune deficiency and dysregulation activity scores were analysed. Whole-exome sequencing (WES) with Sanger confirmation was performed, and the functional activity of the novel p.Leu400Pro variant was assessed using a gamma-activated sequence luciferase reporter assay after interferon-γ stimulation. All patients presented with early-onset chronic mucocutaneous candidiasis. Three related patients carrying p.Leu400Pro showed a mild, stable clinical course without severe infections or multisystem autoimmunity during a median follow-up of 8 years and had low disease activity scores. Functional analysis demonstrated increased IFN-γ-induced transcriptional activity compared with wild-type STAT1, reaching levels comparable to the established R274Q GOF control under the experimental conditions used and supporting a GOF effect. In contrast, an unrelated patient with p.Glu353Lys developed severe multisystem autoimmunity, lymphoproliferation, and bronchiectasis with high disease activity scores. Ruxolitinib led to clinical improvement and was used as bridging therapy before haematopoietic stem cell transplantation (HSCT). These findings identify a novel, functionally validated DNA-binding domain STAT1-GOF variant associated with a mild phenotype, supporting mutation-level risk stratification and individualized management. Targeted Janus kinase inhibition may help stabilize severe disease before transplantation.

ترجمه فارسی چکیده

بیماری STAT1 Gain-of-Function (GOF) با کاندیدیاز مزمن مخاطی و پوستی، عفونت‌ها، خودایمنی و ناهنجاری‌های ایمنی همراه است، اما تعیین‌کننده‌های سطح جهش در تغییرات فنوتیپ هنوز به طور کامل مشخص نشده است. هدف این مطالعه توصیف ویژگی‌های بالینی، ایمنی‌شناسی و عملکردی چهار بیمار مبتلا به بیماری STAT1-GOF، از جمله سه بیمار مرتبط که یک جایگاه ژنتیکی جدید در دامنه اتصال به DNA (DBD) را با فنوتیپ ملایم حمل می‌کنند، بود. علائم بالینی، یافته‌های ایمنی‌شناسی و امتیازات فعالیت کمبود و ناهنجاری ایمنی تحلیل شدند. توالی‌یابی کل اکسون (WES) با تأیید Sanger انجام شد و فعالیت عملکردی جایگاه ژنتیکی جدید p.Leu400Pro با استفاده از آزمایش گزارشگر لوسفراز تحت تحریک اینترفرون-γ ارزیابی شد. همه بیماران با کاندیدیاز مزمن مخاطی و پوستی با شروع زودهنگام ظاهر شدند. سه بیمار مرتبط حامل p.Leu400Pro دارای مسیر بالینی ملایم و پایدار بدون عفونت‌های شدید یا خودایمنی چندسیستمی در طول پیگیری میانگین ۸ سال و امتیازات فعالیت بیماری پایینی بودند. تحلیل عملکردی نشان داد فعالیت ترنسکریپتونی تحریک شده توسط IFN-γ افزایش یافته در مقایسه با STAT1 نوع وحشی، به سطحی قابل مقایسه با کنترل GOF شناخته شده R274Q در شرایط آزمایشی مورد استفاده دست یافت و اثر GOF را پشتیبانی می‌کرد. در مقابل، یک بیمار غیرمرتبط حامل p.Glu353Lys با خودایمنی چندسیستمی شدید، لنفوپرولیفریشن و بریکتازیون با امتیازات فعالیت بالای بیماری توسعه یافت. رکسولیتینب منجر به بهبود بالینی شد و به عنوان درمان پل قبل از پیوند سلول‌های بنیادی خونی (HSCT) استفاده شد. این یافته‌ها یک جایگاه ژنتیکی جدید و تایید شده عملکردی در دامنه اتصال به DNA STAT1-GOF را با فنوتیپ ملایم مرتبط می‌سازد، که مدیریت فردی را پشتیبانی می‌کند. مهار هدفمند ژن‌های جنسین (JAK) ممکن است به تثبیت بیماری شدید قبل از پیوند کمک کند.

متن کامل اصلی