Estradiol Promotes Tumor Progression in ERα-Low Endometrial Cancer via the GPER/SphK1 Pathway.

چکیده اصلی

Endometrial cancer (EC) is the most common gynecological malignancy in postmenopausal women. Patients with low estrogen receptor alpha (ERα) expression frequently develop aggressive pathological subtypes and have poor prognosis. The role of estradiol (E2) in ERα-low EC remains poorly understood. This study investigated the tumor-promoting effects of E2 using clinical data, in vitro functional assays, and a mouse xenograft model. We found that serum E2 levels were elevated in ERα-low patients, of whom 67.7% showed high tumor expression of G protein-coupled estrogen receptor (GPER). High GPER expression correlated with increased E2 levels, enhanced sphingosine kinase 1 (SphK1) activity, and higher Ki67 proliferation index. In vitro, E2 promoted proliferation, migration, and invasion of HEC-1A cells (low ERα, high GPER). These effects were suppressed by pharmacological inhibition or siRNA knockdown of GPER or SphK1. Mechanistically, E2 activated the ERK1/2 pathway via the GPER/SphK1 axis, leading to upregulation of Cyclin D1, Cyclin E1, and MMP-9. In vivo, E2 stimulated xenograft tumor growth, an effect mitigated by inhibitors of GPER, SphK1, and ERK. Our findings demonstrate that E2 drives progression of ERα-low endometrial cancer through the GPER/SphK1 signaling pathway, revealing potential therapeutic targets for this high-risk subgroup.

ترجمه فارسی چکیده

سرطان اندومتریال (EC) شایع‌ترین سرطان زنانگی در زنان پس از یائسگی است. بیماران با بیان کم گیرنده استروژن آلفا (ERα) اغلب زیرنوع‌های بیماری‌زای تهاجمی را توسعه می‌دهند و پیش‌آگهی بدی دارند. نقش استرادیول (E2) در EC با بیان کم ERα هنوز به درستی درک نشده است. این مطالعه اثرات تشویقی تومور E2 را با استفاده از داده‌های بالینی، آزمون‌های عملکردی در vitro و مدل زونوگرفت موش بررسی کرد. ما یافتیم که سطح‌های سرم E2 در بیماران با بیان کم ERα افزایش یافته است، از جمله ۶۷.۷٪ آن‌ها بیان تومور بالای گیرنده استروژن‌های جفت‌شده با پروتئین (GPER) را نشان دادند. بیان بالای GPER با افزایش سطح‌های E2، فعالیت افزایش‌یافته اسفینگوزین کیناز ۱ (SphK1) و شاخص تکثیر بالاتر Ki67 همبستگی داشت. در vitro، E2 تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلول‌های HEC-1A (با بیان کم ERα و بالای GPER) را تشویق کرد. این اثرات با مهار دارویی یا کاهندگی siRNA GPER یا SphK1 مهار شد. مکانیسمی، E2 مسیر ERK1/2 را از طریق محور GPER/SphK1 فعال کرد که منجر به افزایش سیکلین D1، سیکلین E1 و MMP-9 شد. در vivo، E2 رشد زونوگرفت تومور را تحریک کرد که اثر آن با مهارگرهای GPER، SphK1 و ERK کاهش یافت. یافته‌های ما نشان می‌دهد که E2 پیشرفت سرطان اندومتریال با بیان کم ERα را از طریق مسیر سیگنالینگ GPER/SphK1 هدایت می‌کند و اهداف درمانی بالقوه را برای این زیرگروه با ریسک بالا آشکار می‌سازد.

متن کامل اصلی