ATI-2341 TFA promotes acquisition of epithelial-like immunophenotype in bone marrow mesenchymal stem cells and alleviates intrauterine adhesion in a rat model.

چکیده اصلی

BACKGROUND: Intrauterine adhesion (IUA) is a common complication of endometrial injury. Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) have been implicated in endometrial repair, but strategies to enhance their therapeutic efficacy remain to be optimized. The C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR4)/C-X-C motif chemokine ligand 12 (CXCL12) axis plays a pivotal role in BMSC homing. OBJECTIVE: This study aimed to test the hypothesis that ATI-2341, a functionally selective allosteric regulator of CXCR4, enhances the therapeutic efficacy of BMSCs in a rat IUA model. METHODS: After establishing the endometrial injury model, rat BMSCs were extracted and treated with ATI-2341 TFA (100 ng/mL). IUA model rats were randomly divided into model control group, BMSCs group, BMSCs+ATI-2341 TFA group, BMSCs+PBS group and Positive control group (n=10 each). Endometrial thickness was assessed by hematoxylin and eosin (HE) staining; cell proliferation by the methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) assay; matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) protein expression by Western blot; and cytokeratin and vimentin expression by immunohistochemistry. RESULTS: ATI-2341 TFA-pre-treated BMSCs significantly increased endometrial thickness compared to untreated BMSCs (P < 0.05) or estrogen (P < 0.05). ATI-2341 TFA enhanced BMSC proliferation at 48 h (P < 0.05) and 72 h (P < 0.05). BMSCs exposed to ATI-2341 TFA or estrogen exhibited strong cytokeratin positivity and vimentin negativity. MMP-9 was downregulated (P < 0.05) and TIMP-1 upregulated (P < 0.05) in the ATI-2341 TFA group relative to controls. CONCLUSION: ATI-2341 TFA promotes acquisition of epithelial-like immunophenotype in BMSCs within the injured endometrial microenvironment and is associated with improved endometrial morphology in IUA rats. These findings provide preliminary evidence for the functional modulation of BMSCs by CXCR4-targeted therapy in endometrial repair.

ترجمه فارسی چکیده

آندومتریال آدنوسیس (IUA) یک عارضه شایع آسیب به آندومتر است. سلول‌های بنیادی استخوانی (BMSC) در ترمیم آندومتر دخیل هستند، اما استراتژی‌های بهبود اثربخشی درمانی آن‌ها هنوز بهینه نشده است. محور CXCR4/CXCL12 نقشی کلیدی در هومینگ BMSC دارد. این مطالعه فرضیه را آزمود که ATI-2341، یک تنظیم‌کننده آلوستریک انتخابی عملکردی CXCR4، اثربخشی درمانی BMSC را در مدل موش IUA افزایش می‌دهد. پس از ایجاد مدل آسیب آندومتر، سلول‌های BMSC موش استخراج و با ATI-2341 TFA (100 ng/mL) درمان شدند. موش‌های مدل IUA به طور تصادفی به گروه‌های کنترل مدل، BMSC، BMSC+ATI-2341 TFA، BMSC+PBS و گروه کنترل مثبت (n=10 هر گروه) تقسیم شدند. ضخامت آندومتر با رنگ‌آمیزی هماتوکسیلین و اوزین (HE)، رشد سلولی با آزمون MTT، بیان پروتئین MMP-9/TIMP-1 با وسترن بلت و بیان سیتوکراتین و ویمنتین با ایمونوهیستوکیمیا ارزیابی شد. سلول‌های BMSC پیش‌درمان‌شده با ATI-2341 TFA ضخامت آندومتر را به طور معنی‌داری نسبت به سلول‌های BMSC درمان‌نشده (P < 0.05) یا استروژن (P < 0.05) افزایش دادند. ATI-2341 TFA رشد BMSC را در 48 و 72 ساعت (هر دو P < 0.05) تقویت کرد. سلول‌های BMSC در معرض ATI-2341 TFA یا استروژن، مثبتیت سیتوکراتین قوی و منفی بودن ویمنتین را نشان دادند. در گروه ATI-2341 TFA، MMP-9 کاهش یافت (P < 0.05) و TIMP-1 افزایش یافت (P < 0.05). نتیجه‌گیری: ATI-2341 TFA به دست آوردن پرفنوتیپ شبیه اپیتلیال در BMSC در محیط میکروآندومتر آسیب‌دیده را در موش‌های IUA تسهیل می‌کند و با بهبود مورفولوژی آندومتر در این مدل مرتبط است.

متن کامل اصلی