Characterization of DPYD pharmacogenetic variation in Mexican patients with gastrointestinal malignancies.

چکیده اصلی

PURPOSE: Fluoropyrimidines are among the most widely used chemotherapeutic agents for gastrointestinal malignancies, but interindividual variability in dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity, encoded by DPYD, can lead to severe or lethal toxicities. Most pharmacogenetic data on DPYD originates from European populations, limiting the applicability of current guidelines in admixed groups. METHODS: We evaluated DPYD pharmacogenetic variation and its association with fluoropyrimidine-related adverse events in Mexican patients with gastrointestinal cancers. Adverse events were prospectively assessed using CTCAE v5.0. Genotyping was performed with the Illumina Global Screening Array and analyzed using PLINK and R. RESULTS: A total of 208 patients were enrolled, and 192 samples passed genotyping quality control; 156 patients received fluoropyrimidines. Only three patients (1.5%) carried actionable DPYD variants (rs3918290, rs67376798 and rs75017182), yielding allele frequencies of 0.26%, approximately ten-fold lower than those reported in European cohorts. Genome-wide analyses did not reveal significant genotype-phenotype associations, though suggestive variants in SDK1, ZPBP, and FGF12 were observed. Pharmacodynamic analyses identified frequent variation in TYMS rs2847153 and MTHFR rs1801133, both previously associated with fluoropyrimidine toxicity. Overall, patients exhibited a predominantly Native Mexican ancestry (56.5%), which may explain the markedly low frequency of actionable DPYD alleles commonly found in European populations. CONCLUSIONS: These findings highlight the limited representation of admixed populations in pharmacogenetic research and underscore the need for population-specific data to inform safe and equitable fluoropyrimidine dosing.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: فلووروپیریمیدین‌ها از رایج‌ترین داروهای شیمی‌درمانی برای سرطان‌های گوارشی هستند، اما تغییرات فعالیت دی‌هیدروپیریمیدین دئیدروژناز (DPD) که توسط ژن DPYD کدگذاری می‌شود، می‌تواند منجر به سمیت‌های شدید یا کشنده شود. اکثر داده‌های ژنتیک دارویی DPYD از جمعیت‌های اروپایی نشأت می‌گیرند که کاربرد دستورالعمل‌های فعلی را در گروه‌های آمیخته محدود می‌کند. روش‌ها: ما تغییرات ژنتیک دارویی DPYD و ارتباط آن با رویدادهای نامطلوب مرتبط با فلووروپیریمیدین را در بیماران مکزیکی با سرطان‌های گوارشی ارزیابی کردیم. رویدادهای نامطلوب به صورت پیش‌رونده با استفاده از CTCAE v5.0 ارزیابی شدند. ژن‌تایپینگ با استفاده از آرایه غربالگری جهانی Illumina و با استفاده از PLINK و R تحلیل شد. نتایج: مجموعاً ۲۰۸ بیمار ثبت شدند و ۱۹۲ نمونه از کنترل کیفیت ژن‌تایپینگ عبور کردند؛ ۱۵۶ بیمار فلووروپیریمیدین دریافت کردند. تنها سه بیمار (۱.۵٪) دارای تغییرات قابل اقدام DPYD (rs3918290، rs67376798 و rs75017182) بودند که فرکانس آللی ۰.۲۶٪ را به همراه داشت، که حدود ده برابر کمتر از آنچه در کوهورت‌های اروپایی گزارش شده است است. تحلیل‌های ژنوم‌وسیع هیچ همبستگی معنی‌داری از نظر ژنوتایپ-فنوتایپ را آشکار نکرد، اگرچه تغییرات پیشنهادی در SDK1، ZPBP و FGF12 مشاهده شد. تحلیل‌های فارماکودینامیک تغییرات متداول در TYMS rs2847153 و MTHFR rs1801133 را شناسایی کرد، هر دو قبلاً با سمیت فلووروپیریمیدین مرتبط بوده‌اند. در مجموع، بیماران دارای پیشینه غالب بومی مکزیکی (۵۶.۵٪) بودند که ممکن است توضیح دهد چرا فرکانس آللی قابل اقدام DPYD که معمولاً در جمعیت‌های اروپایی یافت می‌شود، به شدت کم است. نتیجه‌گیری: این یافته‌ها محدودیت نمایندگی جمعیت‌های آمیخته در تحقیقات ژنتیک دارویی را برجسته می‌کند و نیاز به داده‌های مخصوص جمعیت را برای ارائه دوزدهای فلووروپیریمیدین ایمن و عادلانه تأکید می‌کند.

متن کامل اصلی