Lead Optimization of Multimutant KRAS Switch-II Pocket Macrocyclic Inhibitors via Isosteric Replacement to Improve ADME and Oral Exposure.

چکیده اصلی

Starting from our internally discovered, potent panKRAS inhibitor BRSD-143 (1), we executed a targeted bioisosteric optimization of the naphthol and fluoropyrrolizidine motifs to preserve (or increase) KRAS pan-inhibitory potency while improving DMPK/ADME liabilities. These studies delivered 12 (BRSD-212), a highly potent and efficacious lead in which (2-azabicyclo[4.2.0]octan-6-yl)methanol (ABO) serves as a bioisostere for the widely deployed 2-fluoropyrrolizidine substituent. In parallel, replacement of the naphthol moiety with an indazole afforded 21, which demonstrated improved pharmacokinetic performance and ADME characteristics by mitigating glucuronidation-mediated clearance as the dominant metabolic pathway.

ترجمه فارسی چکیده

از مهارکننده پان‌KRAS قدرتمند و داخلی ما، BRSD-143 (1) شروع شد. هدف بهینه‌سازی ایزواستر هدفمند موتوفنول و فلوئوروپیرولیزیدین بود تا قدرت مهارکنندگی پان‌KRAS حفظ (یا افزایش) شود و مشکلات DMPK/ADME بهبود یابد. این مطالعات منجر به 12 (BRSD-212) شد، یک پیشگام بسیار قدرتمند و کارآمد که در آن (2-azabicyclo[4.2.0]octan-6-yl)methanol (ABO) به عنوان ایزواستر برای جایگزین متداول 2-fluoropyrrolizidine عمل می‌کند. به طور همزمان، جایگزینی موتوفنول با ایندازول منجر به 21 شد که عملکرد فارماکوکینتیک و ویژگی‌های ADME بهتری را نشان داد با کاهش متابولیسمی که عمدتاً توسط گلوکورونیداسیون هدایت می‌شد.

متن کامل اصلی