Autophagy activation in granulosa cells as a mechanism of astaxanthin action: evidence from a pilot randomised trial in PMOS-associated infertility.

چکیده اصلی

Astaxanthin (AST) has been reported to influence oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and apoptosis in women with polyendocrine metabolic ovarian syndrome (PMOS), formerly referred to as polycystic ovary syndrome (PCOS), but its effects on granulosa-cell (GC) autophagy remain unclear. Given the central role of autophagy in follicular development, this triple-blind, placebo-controlled pilot randomised trial evaluated whether AST modulates autophagy-related signalling in GCs and how these molecular effects relate to ovarian response. Fifty women with PMOS-related anovulatory infertility were enrolled between November 2023 and September 2024 and received AST (12 mg/day) or placebo for six weeks prior to oocyte retrieval; forty-four completed the study (21 AST, 23 placebo). Primary exploratory endpoints were molecular markers of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK)-autophagy signalling, and primary clinical outcomes included ovarian response indicators and cleavage stage embryo quality. AST supplementation increased autophagy-related gene 7 (ATG7) expression, enhanced autophagy flux, reduced apoptosis, and showed a trend toward increased AMPK activation. Before adjustment, AST improved oocyte maturity rate (OMR) and increased mature (metaphase II; MII) oocyte yield. After adjusting for age, body mass index, and anti-mullerian hormone level, total oocyte and MII oocyte yields remained significantly higher with AST, while OMR became non-significant. Among embryology outcomes, both the top-ranking embryo rate and the number of embryos suitable for cryopreservation were significantly higher with AST after adjustment. Pregnancy outcomes were numerically higher but not statistically significant. This pilot trial suggests that AST activates autophagy- and apoptosis-related pathways in GCs and may enhance oocyte competence and embryo quality in PMOS. Larger studies are needed to confirm these mechanistic and clinical effects.

ترجمه فارسی چکیده

استاکسانتین (AST) در زنان با سندرم تخمدانی متابولیک-پلی‌غدد (PMOS)، که قبلاً سندرم تخمدان پلی‌کیستیک نامیده می‌شد، بر استرس اکسیداتیو، استرس رتیکولوم و آپوپتوز تأثیر می‌گذارد، اما اثر آن بر اتوفاژی در سلول‌های گرانولوزا (GC) روشن نیست. از آنجا که اتوفاژی نقش مرکزی در رشد فولیکول دارد، این آزمایش بالینی تصادفی کوچک، سه‌گوش‌بلند و کنترل شده با داروی غیرواقعی، بررسی کرد که آیا AST سیگنال‌دهی مرتبط با اتوفاژی در GCها را تنظیم می‌کند و این اثرات مولکولی چگونه با پاسخ تخمدان مرتبط هستند. پنجاه زن با ناباروری ناتوانی (آنوفاز) مرتبط با PMOS بین نوامبر ۲۰۲۳ و سپتامبر ۲۰۲۴ enrolled شدند و برای شش هفته قبل از برداشت اووسیت AST (۱۲ میلی‌گرم در روز) یا داروی غیرواقعی دریافت کردند؛ چهل و چهار نفر مطالعه را به پایان رساندند (۲۱ AST، ۲۳ داروی غیرواقعی). اهداف اصلی اکتشافی مولکولی شامل نشانگرهای مولکولی مسیر سیگنال‌دهی آدنوزین‌مونوفسفات-فعال‌سازی پروتئین کیناز (AMPK)-اتوفاژی بودند و اهداف بالینی اصلی شامل شاخص‌های پاسخ تخمدان و کیفیت جنین در مرحله تقسیم بود. مکمل‌سازی AST بیان ژن مرتبط با اتوفاژی ۷ (ATG7)، جریان اتوفاژی را افزایش داد، آپوپتوز را کاهش داد و تمایلی به افزایش فعال‌سازی AMPK نشان داد. قبل از تنظیم، AST نرخ بلوغ اووسیت (OMR) را بهبود داد و تعداد اووسیت‌های بالغ (مرحله میتوز دوم؛ MII) را افزایش داد. پس از تنظیم بر اساس سن، شاخص توده بدنی و سطح هورمون مهارکننده مولرین، تعداد کل اووسیت و تعداد اووسیت MII همچنان با AST به طور معنی‌داری بیشتر بود، در حالی که OMR غیرمعنی‌دار شد. در میان نتایج ژنتیک، پس از تنظیم، هر دو نرخ جنین رتبه‌بندی شده و تعداد جنین‌های مناسب برای انجماد با AST به طور معنی‌داری بیشتر بود. نتایج بارداری به صورت عددی بیشتر بود اما معنی‌آمیز نبود. این آزمایش بالینی کوچک نشان می‌دهد که AST مسیرهای مرتبط با اتوفاژی و آپوپتوز را در GCها فعال می‌کند و ممکن است شایستگی اووسیت و کیفیت جنین را در PMOS بهبود بخشد. مطالعات بزرگتری برای تایید این اثرات مکانیزمی و بالینی مورد نیاز است.

متن کامل اصلی