Cryo-EM structure-based discovery of etravirine as a specific inhibitor of PRMT5/pICln protein-protein interaction for prostate cancer treatment.

چکیده اصلی

Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) is overexpressed in many cancers and correlates with poor patient survival. In prostate cancer, PRMT5 cooperates with its cofactor pICln to promote tumour growth by epigenetically activating androgen receptor (AR) expression. Using a near-atomic cryo-EM structure of PRMT5/MEP50/pICln complex, we identified a previously undefined, pICln-specific protein-protein interaction (PPI) interface on PRMT5, termed P4I. Structure-based virtual screening identified the FDA-approved compound etravirine as a binder to this site. BiFC, Co-IP, and PLA assays confirmed that etravirine disrupts PRMT5/pICln interaction. A cryo-EM structure of PRMT5/MEP50/etravirine further validated on-target binding at P4I. Functionally, etravirine reduced prostate cancer cell proliferation, inhibited tumour growth, and downregulated AR and AR-V7 expression in cells and in mouse models. These results demonstrate that the unique P4I interface is a promising therapeutic target and that etravirine serves as a proof-of-concept lead compound for exploring the potential of P4I-targeted strategies in prostate cancer.

ترجمه فارسی چکیده

پروتئین متالوترانسفراز متیل‌گلوتامین ۵ (PRMT5) در بسیاری از سرطان‌ها بیش‌ازحد بیان می‌شود و با بقا ضعیف بیماران همبستگی دارد. در سرطان پروستات، PRMT5 با هم‌تایر pICln خود همکاری می‌کند تا رشد تومور را از طریق فعال‌سازی اپی‌ژنتیک بیان گیرنده آندروژن (AR) تقویت کند. با استفاده از ساختار مایکروسکوپ الکترونی کریو-EM نزدیک به اتمی از پیچیده PRMT5/MEP50/pICln، یک رابط تعامل پروتئین-پروتئین (PPI) جدید و اختصاصی pICln روی PRMT5 که P4I نامیده می‌شود، شناسایی شد. اسکرینینگ مجازی مبتنی بر ساختار، مولکول تأیید شده توسط FDA به نام اتراویرین را به عنوان بایندر به این سایت شناسایی کرد. آزمون‌های BiFC، Co-IP و PLA تأیید کردند که اتراویرین تعامل PRMT5/pICln را مختل می‌کند. ساختار مایکروسکوپ الکترونی کریو-EM PRMT5/MEP50/اتراویرین نیز اتصال هدفمند در P4I را تأیید کرد. از نظر عملکردی، اتراویرین رشد سلولی سرطان پروستات را کاهش داد، رشد تومور را مهار کرد و بیان AR و AR-V7 را در سلول‌ها و مدل‌های موش کاهش داد. این نتایج نشان می‌دهند که رابط P4I منحصر به فرد یک هدف درمانی امیدوارکننده است و اتراویرین به عنوان یک مولکول پیش‌نمونه برای اثبات مفهوم برای استراتژی‌های هدفمند P4I در سرطان پروستات عمل می‌کند.

متن کامل اصلی