A universally conserved OMV-YidR conjugate nanovaccine confers broad protection against hypervirulent and carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae.

چکیده اصلی

The escalating crisis of multi-drug resistant (MDR) Klebsiella pneumoniae (KP) renders standard antibiotic treatments increasingly ineffective, necessitating a shift towards alternative approaches like vaccination. However, the development of a broadly protective vaccine remains hindered by the pathogen's extensive serotype diversity. To overcome this limitation, we targeted YidR - a highly conserved protein with potential as a universal antigen - and engineered a semi-synthetic conjugate vaccine by covalently linking it to KP-derived outer membrane vesicles (OMVs). The OMV-YidR conjugate successfully overcame the poor intrinsic immunogenicity of soluble YidR, eliciting robust antigen-specific IgG titres >20,000-fold higher than the unconjugated protein. Furthermore, the conjugate vaccine drove a shift from a weak Th2 bias to a potent, protective Th1/Th17 cellular profile. Crucially, this enhanced immunogenicity translated into broad-spectrum efficacy: while unconjugated OMVs protected only against the homologous strain, the OMV-YidR conjugate conferred complete (100%) survival against lethal challenges with diverse clinical isolates, including hypervirulent and carbapenem-resistant lineages. Mechanistic and comparative analyses revealed that covalent linkage - rather than simple physical co-administration - was essential for this superior efficacy, which was correlated with the preferential trafficking and uptake of the antigen by B cells in the draining lymph nodes. These findings establish the OMV-YidR conjugate as a highly potent, universal vaccine candidate capable of bypassing serotype limitations to prevent untreatable MDR K. pneumoniae infections.

ترجمه فارسی چکیده

بحران فزاینده باکتری‌های مقاوم به داروهای متعدد (MDR) Klebsiella pneumoniae (KP) باعث می‌شود درمان‌های استاندارد آنتی‌بیوتیکی کم‌کارآمدتر شوند و نیازمند تغییر به سمت رویکردهای جایگزین مانند واکسیناسیون باشند. با این حال، توسعه یک واکسن محافظت‌کننده گسترده همچنان با تنوع گسترده سروتایپ‌های این عامل بیماری‌زا مختل می‌شود. برای غلبه بر این محدودیت، ما به YidR - یک پروتئین بسیار حفظ شده با پتانسیل به عنوان آنتی‌ژن همگن - هدف قرار دادیم و یک واکسن کپسولی نیمه‌سنتتیک با اتصال کووالانسی آن به کیسه‌های میکروبی غشای بیرونی (OMV) حاصل از KP مهندسی کردیم. کپسول OMV-YidR موفقیت در غلبه بر ایمنوژنیکیت درونی ضعیف پروتئین محلول YidR، با القای تیتروهای ایمونوگلوبولین G (IgG) خاص آنتی‌ژن >۲۰,۰۰۰ برابر بالاتر از پروتئین بدون کپسول، دست یافت. علاوه بر این، واکسن کپسولی سهمی از تمایل ضعیف Th2 را به یک پروفایل سلولی محافظت‌کننده و قدرتمند Th1/Th17 تغییر داد. به‌طور حیاتی، این ایمنوژنیکیت بهبود یافته به اثربخشی طیف گسترده ترجمه شد: در حالی که OMVهای بدون کپسول فقط در برابر استرین هم‌خانواده محافظت می‌کردند، کپسول OMV-YidR محافظت کامل (۱۰۰٪) در برابر چالش‌های کشنده با ایزولات‌های بالینی متنوع، از جمله خطوط فرا-خطرناک و مقاوم به کارباپنم، ارائه داد. تحلیل‌های مکانیزمی و مقایسه‌ای نشان داد که اتصال کووالانسی - به جای توزیع فیزیکی همزمان - برای این اثربخشی برتر ضروری بود که با ترافیک و جذب ترجیحی آنتی‌ژن توسط سلول‌های B در غدد لنفاوی خروجی همبستگی داشت. این یافته‌ها کپسول OMV-YidR را به عنوان یک نامزد واکسن بسیار قدرتمند و همگن که قادر به دور زدن محدودیت‌های سروتایپ برای جلوگیری از عفونت‌های غیرقابل درمان MDR K. pneumoniae است، تثبیت می‌کند.

متن کامل اصلی