The proteinase-activated receptor-2 mediates protective immunity in early experimental leishmaniasis.

چکیده اصلی

Resistance to Leishmania (L.) major depends on the development of a L. major-specific Th1 response, while Th2 differentiation results in susceptibility. We previously showed that the early microenvironment of infected skin delivers important signals for T cell differentiation. We found increased expression levels of coagulation factor X (F10 and FX for protein, respectively) 16 h after infection in the skin of resistant mice compared to susceptible mice. Activated FX is a ligand of proteinase-activated receptor-2 (PAR2), a modulator of inflammatory responses. To assess the role of PAR2, we analysed the course of L. major infection in PAR2-deficient (PAR2-/-) mice on a resistant C57BL/6 background. PAR2-/- mice developed significantly larger lesions and harboured more parasites in footpads and draining lymph nodes compared to wild-type mice. In addition, their antigen-specific T cell response was shifted towards Th2. Conversely, early treatment of susceptible BALB/c mice with a PAR2-agonist reduced parasite loads in footpads and spleens and shifted the T cell response towards Th1. This was accompanied by significantly higher expression of the Th1-promoting cytokines IL-6, IL-12, and TNFα in the infected skin. We conclude that PAR2 activation favours Th1-differentiation and resistance in experimental leishmaniasis due to an altered initial microenvironment with increased expression of Th1-promoting cytokines in the infected skin.

ترجمه فارسی چکیده

مقاومت در برابر لیستریا (L.) major به توسعه پاسخ Th1 خاص L. major بستگی دارد، در حالی که تفاوت‌یابی Th2 منجر به حساسیت می‌شود. ما قبلاً نشان داده‌ایم که محیط میکروبی اولیه پوست آلوده سیگنال‌های مهمی برای تفاوت‌یابی سلول T ارائه می‌دهد. ما بیان سطح بالاتر عامل هموپلاستیک X (F10 و FX به ترتیب برای پروتئین) را ۱۶ ساعت پس از عفونت در پوست موش‌های مقاوم نسبت به موش‌های حساس یافته‌ایم. FX فعال، لیگاند گیرنده پروتئیناز-فعال‌ساز ۲ (PAR2) است که یک تنظیم‌کننده پاسخ‌های التهابی است. برای ارزیابی نقش PAR2، مسیر عفونت L. major را در موش‌های ناقص PAR2 (PAR2-/-) با پس‌زمینه مقاوم C57BL/6 تحلیل کردیم. موش‌های PAR2-/- نسبت به موش‌های وحشی، زخم‌های بزرگ‌تر و تعداد بیشتری پارازیت را در پنجه‌ها و گره‌های لنفاوی تخلیه‌کننده داشتند. علاوه بر این، پاسخ سلولی خاص آنتی‌ژنی آن‌ها به سمت Th2 تغییر یافت. در مقابل، درمان اولیه موش‌های حساس BALB/c با آگونیست PAR2، بار پارازیت را در پنجه‌ها و طحال کاهش داد و پاسخ سلول T را به سمت Th1 تغییر داد. این امر همراه با بیان بالاتر به طور معناداری سیتوکین‌های تشویق‌کننده Th1، IL-6، IL-12 و TNFα در پوست آلوده بود. ما نتیجه می‌گیریم که فعال‌سازی PAR2 به دلیل تغییر محیط میکروبی اولیه با بیان بالاتر سیتوکین‌های تشویق‌کننده Th1 در پوست آلوده، تفاوت‌یابی Th1 و مقاومت را در لیستریازای آزمایشگاهی ترجیح می‌دهد.

متن کامل اصلی