Integrated Multi-Cohort Transcriptomic Analysis Reveals Molecular Networks and Signaling Pathway Landscape of Aconitine-Induced Cardiotoxicity and Myocardial Injury.

چکیده اصلی

Aconitine-induced cardiotoxicity is a serious adverse effect of Aconitum-containing medicines, with myocardial injury and malignant ventricular arrhythmias representing important clinical manifestations. However, the molecular responses underlying aconitine-induced myocardial injury remain incompletely understood. This study aimed to construct an integrated molecular network and signaling pathway landscape of aconitine-induced cardiotoxicity through multi-cohort transcriptomic analysis and to identify key hub genes associated with myocardial injury and ventricular tachyarrhythmias. Rat myocardial transcriptomic datasets related to aconitine-induced cardiotoxicity were retrieved from the Gene Expression Omnibus (GEO) database. Differentially expressed genes (DEGs) were identified using the thresholds of |log₂FC| > 1 and a false discovery rate (FDR) < 0.05. Weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was performed to identify cardiotoxicity-associated gene modules, and candidate genes were obtained by intersecting DEGs with module genes. Protein-protein interaction (PPI) network analysis was subsequently conducted to identify hub genes, followed by Gene Ontology (GO) and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analyses to characterize their biological functions and signaling pathways. The expression patterns of the hub genes showed broadly concordant trends in the independent doxorubicin-induced cardiotoxicity dataset, suggesting that these genes may represent conserved transcriptional responses to myocardial injury (GSE42177). A total of 265 DEGs were identified, and WGCNA revealed one gene module significantly associated with cardiotoxicity (r = - 0.33, P < 0.001). Integration of DEGs with the cardiotoxicity-associated module yielded 18 candidate genes, from which 12 hub genes (Abcb11, Abcc6, Fez1, Ldha, Nr3c1, Nr3c2, Pc, Pdk2, Prkcz, Slc9a1, Vcam1, and Vtn) were identified through PPI network analysis. Functional enrichment analysis indicated that these genes were primarily involved in inflammatory responses, metabolic regulation, and stress-related signaling pathways, particularly the MAPK and TGF-β signaling pathways.

ترجمه فارسی چکیده

سمیت قلبی ناشی از کوه‌نارنج یک عارضه جانبی جدی داروهای حاوی کوه‌نارنج است که آسیب عضله قلب و آریتمی‌های خطرناک بطنی از نشانه‌های بالینی مهم آن است. این مطالعه با هدف ساخت یک شبکه مولکولی یکپارچه و نقشه مسیرهای سیگنالینگ سمیتیسم کوه‌نارنج از طریق تحلیل ترنسکریپتومیک چندکوآرت و شناسایی ژن‌های شاخص مرتبط با آسیب عضله قلب و تارادیارتمی‌های سریع بطنی انجام شد. داده‌های ترنسکریپتومیک قلبی موش‌ها مرتبط با سمیتیسم کوه‌نارنج از پایگاه داده Gene Expression Omnibus (GEO) استخراج شدند. ژن‌های بیان‌شده متفاوت (DEGs) با آستانه |log₂FC| > 1 و نرخ خطای کشف کاذب (FDR) < 0.05 شناسایی شدند. تحلیل شبکه همبستگی بیان ژن (WGCNA) برای شناسایی ماژول‌های ژنی مرتبط با سمیتیسم قلبی انجام شد و ژن‌های پیشنهادی از طریق تقاطع DEGs با ژن‌های ماژول به دست آمدند. تحلیل شبکه تعامل پروتئین-پروتئین (PPI) برای شناسایی ژن‌های شاخص انجام شد و سپس تحلیل‌های غنی‌سازی GO و KEGG برای توصیف توابع زیستی و مسیرهای سیگنالینگ آن‌ها انجام شد. الگوهای بیان ژن‌های شاخص در مجموعه داده مستقل سمیتیسم قلبی ناشی از داکسوروبیسین نشان‌دهنده روند‌های همسو بودند که نشان‌دهنده پاسخ‌های ترنسکریپتونی حفظ‌شده در برابر آسیب عضله قلب است. مجموعاً 265 ژن DEGs شناسایی شد و WGCNA یک ماژول ژنی مرتبط با سمیتیسم قلبی را آشکار کرد (r = -0.33، P < 0.001). ادغام DEGs با ماژول مرتبط با سمیتیسم قلبی منجر به 18 ژن پیشنهادی شد و از این میان 12 ژن شاخص (Abcb11، Abcc6، Fez1، Ldha، Nr3c1، Nr3c2، Pc، Pdk2، Prkcz، Slc9a1، Vcam1 و Vtn) از طریق تحلیل شبکه PPI شناسایی شدند. تحلیل غنی‌سازی عملکردی نشان داد که این ژن‌ها عمدتاً در پاسخ‌های التهابی، تنظیم متابولیک و مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با استرس، به ویژه مسیرهای MAPK و TGF-β درگیر هستند.

متن کامل اصلی