Cisplatin combined with high-intensity focused ultrasound inhibits endometrial cancer progression by inducing pyroptosis.

چکیده اصلی

BACKGROUND: Cisplatin-based chemotherapy is limited by toxicity and resistance.High-intensity focused ultrasound (HIFU) is a noninvasive ablation technique with potential to enhance chemotherapy efficacy. OBJECTIVE: To investigate the anti-tumor effects and mechanisms of cisplatin combined with HIFU in endometrial cancer. METHODS: Safe cisplatin concentrations and HIFU parameters were screened in HEEpiC-SV40 cells. Proliferation, apoptosis, migration, and invasion of Ishikawa cells were assessed using CCK-8, EdU, colony formation, TUNEL, wound healing, and Transwell assays. Pyroptosis-related markers and PI3K/AKT pathway activity were evaluated by Western blot, qRT-PCR, and ELISA. Therapeutic efficacy was further examined in a nude mouse xenograft model. RESULTS: Cisplatin (5 μg/mL) combined with HIFU (1 MHz, 160 J) was identified as the optimal treatment condition. The combination significantly inhibited Ishikawa cell proliferation, migration, and invasion while promoting pyroptosis. Mechanistically, combined treatment suppressed PI3K/AKT pathway activation and increased pyroptosis-related markers. These effects were reversed by the pyroptosis inhibitor AZL-N. Moreover, PI3K/AKT activation with 740 Y-P attenuated the anti-tumor and pyroptosis-inducing effects of the combination. In vivo, cisplatin combined with HIFU markedly restrained xenograft tumor growth and promoted tumor pyroptosis, whereas 740 Y-P pretreatment counteracted these effects. CONCLUSIONS: Cisplatin combined with HIFU suppresses Type I endometrial cancer progression by inhibiting PI3K/AKT signaling and promoting pyroptosis, supporting its potential as a novel combination therapeutic strategy.

ترجمه فارسی چکیده

پس‌زمینه: شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین به دلیل سمیت و مقاومت محدودیت دارد. سونوگرافی با تمرکز بالا (HIFU) یک تکنیک ناپارازینگال با پتانسیل برای افزایش اثربخشی شیمی‌درمانی است. هدف: بررسی اثرات ضد توموری و مکانیسم‌های سیس‌پلاتین همراه با HIFU در سرطان اندومتر. روش‌ها: غلظت‌های ایمن سیس‌پلاتین و پارامترهای HIFU در سلول‌های HEEpiC-SV40 غربالگری شدند. رشد، آپوپتوز، مهاجرت و تهاجم سلول‌های Ishikawa با آزمون‌های CCK-8، EdU، فرم‌گیری کلونی، TUNEL، بهبود زخم و ترنسول بررسی شدند. نشانگرهای مرتبط با پیروپتوز و فعالیت مسیر PI3K/AKT با وسترن بلات، qRT-PCR و ELISA ارزیابی شدند. اثربخشی درمانی در مدل نژاد موش نر (نود) بررسی شد. نتایج: سیس‌پلاتین (5 μg/mL) همراه با HIFU (1 MHz، 160 J) به عنوان شرایط درمانی بهینه شناسایی شد. این ترکیب به طور معناداری رشد، مهاجرت و تهاجم سلول‌های Ishikawa را مهار کرد و پیروپتوز را تقویت نمود. از نظر مکانیزمی، درمان ترکیبی فعالیت مسیر PI3K/AKT را مهار کرد و نشانگرهای مرتبط با پیروپتوز را افزایش داد. این اثرات با مهارکننده پیروپتوز AZL-N معکوس شد. علاوه بر این، فعال‌سازی PI3K/AKT با 740 Y-P اثرات ضد توموری و القای پیروپتوز را در درمان ترکیبی تعدیل کرد. در حیوانات، سیس‌پلاتین همراه با HIFU رشد تومور نود را به طور چشمگیری محدود کرد و پیروپتوز تومور را تقویت نمود، در حالی که پیش‌درمان با 740 Y-P این اثرات را خنثی کرد. نتیجه‌گیری: سیس‌پلاتین همراه با HIFU با مهار سیگنالینگ PI3K/AKT و القای پیروپتوز، پیشرفت سرطان اندومتر نوع ۱ را مهار می‌کند و پتانسیل آن به عنوان یک استراتژی درمانی ترکیبی جدید را پشتیبانی می‌کند.

متن کامل اصلی