Sequential combination of anti-PD-1 antibody and PEG-IFNα in chronic hepatitis B patients: correlates of HBsAg loss with enhanced T-cell responses.

چکیده اصلی

Pegylated interferon-α (PEG-IFNα) exhibits suboptimal efficacy in achieving a functional cure in patients with chronic hepatitis B (CHB), partially due to impaired hepatitis B virus (HBV)-specific T-cell function. We conducted a pilot study (ClinicalTrials.gov: NCT06457477) to explore the efficacy, safety, and immunological changes associated with a response-guided sequential strategy of anti-PD-1 antibody (αPD-1) and PEG-IFNα. Ten virologically suppressed CHB patients receiving nucleos(t)ide analogues (NAs), all of whom had previously received PEG-IFNα and had HBsAg levels ≤200 IU/mL at enrolment, were included. The patients continued background NA therapy and received αPD-1 (sintilimab) for up to 24 weeks; PEG-IFNα was added at week 12 if HBsAg decline was <1 log10 IU/mL. HBV-specific T-cell responses targeting surface, core, and polymerase peptide pools were quantified, and plasma inflammatory proteins were longitudinally assessed. Nine patients completed the study, and six achieved HBsAg loss: three during NAs plus αPD-1 treatment (Group A) and three after PEG-IFNα add-on (Group B). All six maintained HBsAg negativity 24 weeks after treatment discontinuation. Most adverse events were grade 1-2. Increases in HBV-specific IL-2 and IFN-γ responses were observed in several patients with HBsAg loss, whereas such responses remained limited in nonresponders (Group C). Among 12 prespecified cytokines, IL-10 showed an early longitudinal difference, with higher levels in Group A at week 3. Exploratory analyses showed that week-3 IL-10 was positively associated with early ALT elevation and subsequent HBsAg decline. These findings support further evaluation of response-guided sequential immunotherapy strategies in larger, controlled, and well-characterized cohorts.Trial registration: ClinicalTrials.gov identifier: NCT06457477..

ترجمه فارسی چکیده

اینترفرون آلفا پلی‌اتیلن‌گلیکول‌شده (PEG-IFNα) در دستیابی به درمان عملکردی در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن (CHB) اثربخشی ناکافی نشان می‌دهد، به‌طور بخشی به دلیل عملکرد تخصصی سلول T علیه ویروس هپاتیت B (HBV) مختل شده است. ما یک مطالعه پیش‌زمینه (ClinicalTrials.gov: NCT06457477) انجام دادیم تا اثربخشی، ایمنی و تغییرات ایمنی‌شناسی مرتبط با یک استراتژی متوالی هدایت‌شده بر اساس پاسخ، شامل آنتی‌بادی ضد PD-1 (αPD-1) و PEG-IFNα را بررسی کنیم. ده بیمار CHB با مهار ویروسی، که همگی قبلاً PEG-IFNα دریافت کرده بودند و سطوح آنتی‌ژن سطحی HBV (HBsAg) ≤200 IU/mL در زمان ثبت‌نام داشتند، شامل شدند. بیماران درمان پس‌زمینه با آنالوگ‌های نوکلئوز(t)ید (NAs) را ادامه دادند و αPD-1 (سینتیلیماب) را تا ۲۴ هفته دریافت کردند؛ PEG-IFNα در هفته ۱۲ اضافه شد اگر افت HBsAg <1 log10 IU/mL بود. پاسخ‌های سلول T تخصصی HBV هدف‌گذاری شده بر روی پلی‌پپتیدهای سطحی، هسته‌ای و پلیمراز اندازه‌گیری شد و پروتئین‌های التهابی پلاسما به صورت طولی ارزیابی شد. نه بیمار مطالعه را به پایان رساندند و شش نفر از دست دادن HBsAg را تجربه کردند: سه نفر در حین درمان NAs به همراه αPD-1 (گروه A) و سه نفر پس از اضافه شدن PEG-IFNα (گروه B). همه شش نفر سابقه مثبت بودن منفی HBsAg را ۲۴ هفته پس از قطع درمان حفظ کردند. اکثر رویدادهای نامطلوب درجه ۱-۲ بودند. افزایش پاسخ‌های IL-2 و IFN-γ تخصصی HBV در چندین بیمار با از دست دادن HBsAg مشاهده شد، در حالی که این پاسخ‌ها در پاسخ‌دهندگان منفی (گروه C) محدود باقی ماند. از میان ۱۲ سیتوکین پیش‌تعیین شده، IL-10 یک تفاوت طولی اولیه را نشان داد، با سطوح بالاتر در گروه A در هفته ۳. تحلیل‌های اکتشافی نشان داد که IL-10 هفته ۳ با افزایش اولیه ALT و افت بعدی HBsAg همبستگی مثبت داشت. این یافته‌ها از ارزیابی بیشتر استراتژی‌های ایمونوتراپی متوالی هدایت‌شده بر اساس پاسخ در نمونه‌های بزرگ‌تر، کنترل‌شده و دارای ویژگی‌های دقیق حمایت می‌کنند.

متن کامل اصلی