Beyond the barrier: Engineering the tumor-immune-soil nexus-a mechanistic blueprint for integrating Traditional Chinese Medicine with immunotherapy in metastatic colorectal cancer.

چکیده اصلی

Metastatic colorectal cancer (mCRC) presents a stark immuno-oncologic dichotomy: while microsatellite instability-high (MSI-H) tumors respond to immune checkpoint inhibitors (ICIs), the vast majority of microsatellite-stable (MSS) cases remain refractory, underscoring a critical need for novel strategies to convert "cold" tumors into "hot" ones. This review advances the hypothesis that Traditional Chinese Medicine (TCM) can serve as a formula-defined ecological conditioner within the tumor-immune-soil nexus. We propose a mechanistic blueprint where TCM formulas, rather than acting as nonspecific immunostimulants, function as multi-target systems that re-engineer the tumor microenvironment. The framework integrates three actionable pillars: (1) remodeling the gut microbiome to restore immune-competent consortia and metabolic flux, (2) reprogramming the myeloid compartment away from suppressive M2 macrophages and MDSCs toward immunostimulatory states, and (3) inducing immunogenic cell death to generate critical danger signals. By translating classical concepts like the Gan Pi axis into modern immunometabolism, we propose that TCM can prime the "soil" to sensitize MSS mCRC to ICI therapy. However, realizing this potential requires a paradigm shift from descriptive reports to rigorous, biomarker-driven trials. A crucial point is that the nature of a significant portion of existing human evidence remains observational, cross-sectional, or case-control; this limits causal inference and hinders the reconstruction of the long-term temporal sequence extending from the reciprocal dynamics of the immune system and microbiome to cancer progression or treatment response. We conclude that the future of TCM-ICI integration lies in standardized, chemically characterized formulas evaluated within adaptive platform trials, utilizing spatial transcriptomics and microbiome-humanized models to validate true cold-to-hot conversion.

ترجمه فارسی چکیده

سرطان روده بزرگ متاستاتیک (mCRC) یک تضاد واضح ایمونوآنکولوژیک را نشان می‌دهد: در حالی که تومورهای ناپایداری میکروساتلی بالا (MSI-H) به مهارکننده‌های گیرنده ایمنی (ICIs) پاسخ می‌دهند، اکثریت عظیم موارد ناپایداری میکروساتلی (MSS) مقاوم هستند که نشان‌دهنده نیاز حیاتی به استراتژی‌های جدید برای تبدیل تومورهای «سرد» به «گرم» است. این مرور فرضیه را پیش می‌برد که طب چینی سنتی (TCM) می‌تواند به عنوان یک «شرایط‌دهنده اکولوژیک» تعریف‌شده در اتصال تومور-ایمنی-خاک عمل کند. ما یک نقشه راه مکانیکی را پیشنهاد می‌کنیم که در آن فرمول‌های TCM، به جای عمل به عنوان ایمونوستیمولاتورهای غیراختصاصی، به عنوان سیستم‌های هدف‌مند عمل می‌کنند که محیط تومور را بازمهندسی می‌کنند. این چارچوب سه ستون قابل اقدام را ادغام می‌کند: (1) بازسازی میکروبیوم روده برای بازگرداندن consortia‌های ایمن‌ساز و جریان متابولیک، (2) بازبرنامه‌ریزی بخش ماکروفاژ‌های مولد‌شوک (M2) و سلول‌های پیش‌ساز ماکروفاژ (MDSC) به سمت حالت‌های ایمونوستیمولاتوری، و (3) القای مرگ سلولی ایمونوژنیک برای تولید سیگنال‌های خطر حیاتی. با ترجمه مفاهیم کلاسیک مانند محور گان-پی به ایمونومتابولیسم مدرن، ما پیشنهاد می‌کنیم که TCM می‌تواند «خاک» را آماده کند تا MSS mCRC را به درمان با ICI حساس کند. با این حال، دستیابی به این پتانسیل نیازمند تغییر نگاه از گزارش‌های توصیفی به آزمایش‌های دقیق و مبتنی بر نشانگرهاست. نکته حیاتی این است که ماهیت بخش قابل توجهی از شواهد انسانی موجود همچنان مشاهده‌ای، مقطعی یا کنترل-موردی است؛ این امر استنتاج علی را محدود کرده و مانع بازسازی توالی زمانی بلندمدت از دینامیک‌های متقابل سیستم ایمنی و میکروبیوم تا پیشرفت سرطان یا پاسخ درمانی می‌شود. ما نتیجه می‌گیریم که آینده ادغام TCM-ICI در آزمایش‌های پلتفرم تطبیقی با فرمول‌های استاندارد و شیمیایی مشخص‌شده است که از ترانسکریپتومیک فضایی و مدل‌های انسانی‌سازی‌شده میکروبیوم برای تایید تبدیل واقعی سرد به گرم استفاده می‌کنند.

متن کامل اصلی