Comprehensive Clinicopathologic, Immunohistochemical, and Genomic Profiling of Sporadic Ampullary Somatostatin-producing D-cell Neuroendocrine Tumors Identifies Recurrent HRAS Hotspot Mutations.

چکیده اصلی

Ampullary somatostatin-producing D-cell neuroendocrine tumors are rare neoplasms that may be associated with type 1 neurofibromatosis. The molecular features of sporadic ampullary somatostatin-producing D-cell neuroendocrine tumors (SAMSOM-NETs) remain poorly characterized. We performed an integrated morphological, immunohistochemical, and genomic analysis of a multicenter series of SAMSOM-NETs. Eleven cases were included (73% male; median age: 63 years). All six patients who underwent lymphadenectomy were staged as pN1, and liver metastases were found in three cases; however, no tumor-related deaths occurred (median follow-up: 104 months). Common histologic features that can pose diagnostic challenges in the differential diagnosis with adenocarcinoma included a tubulo-glandular architecture (100%), periodic Acid-Schiff (PAS)-positive intraluminal mucin (73%), MUC1 expression (100%), and carcinoembryonic antigen (45%) expression. All tumors exhibited dot-like cytoplasmic reactivity for cytokeratins (CK) CAM5.2 or CK AE1/AE3, and 82% were CK7-positive. ISL1 and PDX1 were diffusely expressed in all cases, while CDX2 was positive in 54% and ARX showed only focal expression in four tumors. Genomic profiling revealed microsatellite stability and low tumor mutational burden. Alterations in the RAS pathway, including HRAS mutations (4 cases, 36%), a KRAS mutation (1 case), and NF1 alterations (one case), were identified in 54% of cases and in all tumors with liver metastases. Additional molecular findings included a CDK12 splice-site alteration and an NTRK3::PRDM4 fusion. Potentially actionable alterations affecting kinase-related pathways were detected in 64% of tumors. Our findings support SAMSOM-NET as a peculiar neuroendocrine tumor subtype showing distinctive histologic and molecular characteristics with potential diagnostic and therapeutic implications.

ترجمه فارسی چکیده

تومورهای نورواندوکرینی سلول D ترشح‌کننده سوماتوستاتین آمپولاری نادر هستند و ممکن است با فیبروماتوز نوع 1 مرتبط باشند. ویژگی‌های مولکولی تومورهای اسپورادیک سلول D ترشح‌کننده سوماتوستاتین آمپولاری (SAMSOM-NET) هنوز به خوبی توصیف نشده‌اند. ما تحلیل یکپارچه مورفولوژیک، ایمونوهیستوشیمیایی و ژنومیک یک سری چندمرکز SAMSOM-NET را انجام دادیم. ۱۱ مورد شامل شد (۷۳٪ مرد؛ میانگین سنی: ۶۳ سال). همه شش بیماری که تحت برداشتن غدد لنفاوی قرار گرفتند مرحله pN1 بودند و متاستاز کبد در سه مورد یافت شد؛ با این حال، مرگ‌ومیر مرتبط با تومور رخ نداد (پیگیری میانگین: ۱۰۴ ماه). ویژگی‌های بافتی شایع که می‌توانند چالش‌های تشخیصی در تشخیص تفکیکی با آدنوکارسینوم ایجاد کنند شامل معماری توبولو-غددی (۱۰۰٪)، مخاط داخل‌لوله‌ای مثبت اسید اسیدپرودیک (PAS) (۷۳٪)، بیان MUC1 (۱۰۰٪) و بیان آنتی‌ژن کارسینوم‌برایمونیون (CEA) (۴۵٪) بود. همه تومورها واکنش سیتوپلاسمی ریزه‌خال‌مانند برای کراتین‌های سیتوپلاسمی CK CAM5.2 یا CK AE1/AE3 نشان دادند و ۸۲٪ مثبت CK7 بودند. ISL1 و PDX1 در همه موارد به صورت پخش‌یافته بیان شدند، در حالی که CDX2 در ۵۴٪ مثبت بود و ARX فقط در چهار تومور بیان محدود داشت. پروفایل ژنومیک پایداری میکروساتلیت و بار جهش پایین تومور را نشان داد. تغییرات مسیر RAS، از جمله جهش‌های HRAS (۴ مورد، ۳۶٪)، جهش KRAS (۱ مورد) و تغییرات NF1 (یک مورد)، در ۵۴٪ موارد و در همه تومورهای دارای متاستاز کبد شناسایی شد. یافته‌های مولکولی اضافی شامل یک تغییر محل برش CDK12 و یک فوزیون NTRK3::PRDM4 بود. تغییرات بالقوه قابل اقدام که مسیرهای مرتبط با کیناز را تحت تأثیر قرار می‌دهند در ۶۴٪ تومورها شناسایی شدند. یافته‌های ما SAMSOM-NET را به عنوان یک زیرگروه خاص تومور نورواندوکرینی که ویژگی‌های بافتی و مولکولی متمایزی دارد، با اهمیت‌های بالقوه تشخیصی و درمانی پشتیبانی می‌کند.

متن کامل اصلی