Adolescent depression as a systemic multimorbidity catalyst: integrated genetic and metabolic pathway analysis.

چکیده اصلی

BACKGROUND: Although adolescent depression has been linked to individual chronic conditions, its broader role in shaping multimorbidity risk remains understudied. METHODS: A total of 87,562 UK Biobank participants were included, of whom 18,851 had documented adolescent depression. Cox proportional hazards models were applied to evaluate associations between adolescent depression and 24 chronic diseases, followed by stratified analyses by sex and age. Two-sample Mendelian randomization (MR) was then conducted to infer causality for diseases showing significant associations. Genomic colocalization analyses were performed using relevant GWAS data to identify shared causal variants. Mediation analyses were performed to detect possible mediating factors, including the frailty index, KDM biological age acceleration, allostatic load and 30 circulating biomarkers. RESULTS: Adolescent depression was associated with elevated risk for 12 chronic diseases, with strongest associations for hypothyroidism (HR = 1.29 [1.18-1.42]), diabetes (HR = 1.25 [1.13-1.38]) and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (HR = 1.74 [1.50-2.01]). Risks were notably higher among females and younger adults. MR confirmed likely causal relationships for hypothyroidism (OR = 1.45 [1.03-2.05]), diabetes (OR = 1.01 [1.01-1.02]) and COPD (OR = 1.04 [1.02-1.06]). Genomic colocalization revealed a shared genetic signal at the CDSN/PSORS1C1 locus between adolescent depression and hypothyroidism. Mediation analyses revealed disease-specific pathways: creatinine for hypothyroidism, testosterone for diabetes, KDM biological ageing for COPD and frailty index across all three conditions. CONCLUSIONS: Adolescent depression confers systemic vulnerability through genetic and metabolic mechanisms, with amplified risks in females and individuals aged ≤55 years. These findings support early, integrated interventions to mitigate long-term multimorbidity.

ترجمه فارسی چکیده

مقدمه: اگرچه افسردگی نوجوانی با شرایط مزمن فردی مرتبط شناخته شده است، نقش گسترده آن در شکل‌دهی ریسک چندبیماری‌ای هنوز کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است. روش‌ها: در مجموع ۸۷،۵۶۲ شرکت‌کننده در بیوبنک بریتانیا شامل شدند، از جمله ۱۸،۸۵۱ نفر که سابقه افسردگی نوجوانی داشتند. مدل‌های ریسک نسبتاً ثابت کاکس برای ارزیابی ارتباطات بین افسردگی نوجوانی و ۲۴ بیماری مزمن استفاده شد، که در آن تحلیل‌های طبقه‌بندی شده بر اساس جنسیت و سن انجام گرفت. سپس دو نمونه‌ای تصادفی‌سازی مولد (MR) برای استنباط علیت بیماری‌هایی که ارتباط معناداری داشتند، انجام شد. تحلیل‌های هم‌موقعیت ژنومیک با استفاده از داده‌های ژنوتیک جمعیت‌محور (GWAS) مرتبط برای شناسایی تغییرات ژنتیکی مشترک علی انجام شد. تحلیل‌های میانجی‌گری برای شناسایی عوامل میانجی احتمالی، از جمله شاخص ضعف، شتاب‌دهی سن زیستی KDM، بار آلوستاتیک و ۳۰ نشانگر زیستی گردش خون انجام شد. نتایج: افسردگی نوجوانی با افزایش ریسک برای ۱۲ بیماری مزمن مرتبط بود، با قوی‌ترین ارتباطات برای کم‌کاری تیروئید (HR = ۱.۲۹ [۱.۱۸-۱.۴۲])، دیابت (HR = ۱.۲۵ [۱.۱۳-۱.۳۸]) و بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD) (HR = ۱.۷۴ [۱.۵۰-۲.۰۱]). ریسک‌ها در زنان و بزرگسالان جوان به طور قابل توجهی بالاتر بود. MR روابط علی احتمالی را برای کم‌کاری تیروئید (OR = ۱.۴۵ [۱.۰۳-۲.۰۵])، دیابت (OR = ۱.۰۱ [۱.۰۱-۱.۰۲]) و COPD (OR = ۱.۰۴ [۱.۰۲-۱.۰۶]) تایید کرد. هم‌موقعیت ژنومیک سیگنال ژنتیکی مشترکی را در لکوس CDSN/PSORS1C1 بین افسردگی نوجوانی و کم‌کاری تیروئید آشکار کرد. تحلیل‌های میانجی‌گری مسیرهای بیماری‌های خاص را آشکار کردند: کراتینین برای کم‌کاری تیروئید، تستوسترون برای دیابت، شتاب‌دهی سن زیستی KDM برای COPD و شاخص ضعف در میان سه شرط. نتیجه‌گیری: افسردگی نوجوانی از طریق مکانیسم‌های ژنتیکی و متابولیک آسیب‌پذیری سیستمیک ایجاد می‌کند، با ریسک‌های افزایش‌یافته در زنان و افراد زیر ۵۵ سال. این یافته‌ها از مداخلات زودهنگام و یکپارچه برای کاهش چندبیماری‌ای بلندمدت حمایت می‌کنند.

متن کامل اصلی