Ketogenic diet-induced changes in hepatic drug metabolism with potential implications for ozanimod pharmacokinetics in mice.

چکیده اصلی

Ketogenic diet (KD) is increasingly considered as an adjunctive therapeutic approach across a range of diseases, but its effects on the pharmacokinetics of concomitantly administered drugs remain unclear. Such interactions may be particularly relevant in multiple sclerosis, where KD is being explored as a complementary strategy alongside disease-modifying therapies, such as ozanimod. We therefore investigated whether KD affects ozanimod metabolism and pharmacokinetics and explored potential factors that may contribute to such effects. Specific pathogen-free female C57BL/6 mice were fed either a control diet containing 10% of calories from fat or a ketogenic diet containing 90% of calories from fat for 4 weeks. Metabolic, inflammatory, and hormonal parameters were determined in plasma. Gut microbiota composition was analyzed by whole-metagenome shotgun sequencing. In parallel, hepatic cytochrome P450 (CYP) enzymes were evaluated by mRNA expression and activity together with ozanimod pharmacokinetics. KD induced the expected metabolic adaptation to ketosis and led to a significant increase in plasma cholesterol accompanied by changes in gut microbiota composition. Other metabolic and inflammatory parameters showed only modest changes. In addition, KD altered the expression and activity of hepatic CYP enzymes, including enzymes involved in ozanimod metabolism: CYP1A activity and mRNA expression were significantly increased in KD-fed mice, whereas lower CYP2C activity was observed in pooled samples and CYP3A activity showed a non-significant trend toward lower values. Ozanimod exposure tended to be higher in KD-fed mice, resulting in an approximately 17% increase in area under the concentration-time curve, although this effect did not reach statistical significance. In conclusion, our findings demonstrate that KD altered the expression and activity of hepatic CYP enzymes and revealed a non-significant trend toward increased ozanimod exposure. These observations highlight the potential importance of considering dietary interventions as a factor contributing to variability in drug response.

ترجمه فارسی چکیده

رژیم کتوژنیک (KD) به عنوان یک رویکرد درمانی کمکی در طیف وسیعی از بیماری‌ها در حال افزایش توجه است، اما تأثیر آن بر فارماکوکینتیک داروهای همزمان مصرف شده روشن نیست. این تعاملات ممکن است به ویژه در بیماری‌های چندگانه‌ی عصبی مرتبط باشند، جایی که KD به عنوان یک استراتژی کمکی در کنار داروهای اصلاح‌کننده بیماری مانند اوزانیمود بررسی می‌شود. ما بررسی کردیم که آیا KD بر متابولیسم و فارماکوکینتیک اوزانیمود تأثیر می‌گذارد و عوامل بالقوه‌ای را که ممکن است به این تأثیرات کمک کنند، بررسی کردیم. موش‌های ماده C57BL/6 بدون عامل بیماری‌زا، به مدت ۴ هفته، یا رژیم کنترلی که ۱۰٪ کالری آن از چربی بود یا رژیم کتوژنیک که ۹۰٪ کالری آن از چربی بود، تغذیه شدند. پارامترهای متابولیک، التهابی و هورمونی در پلاسما تعیین شد. ترکیب میکروبیوتای روده با استفاده از توالی‌یابی شلیک کل ژنوم میکروبیوتا تحلیل شد. همزمان، آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) کبدی با بیان mRNA و فعالیت، به همراه فارماکوکینتیک اوزانیمود ارزیابی شد. KD تغییرات متابولیک مورد انتظار به سمت کتوز را ایجاد کرد و منجر به افزایش قابل توجه کلسترول پلاسما همراه با تغییرات در ترکیب میکروبیوتای روده شد. سایر پارامترهای متابولیک و التهابی تغییرات جزئی نشان دادند. علاوه بر این، KD بیان و فعالیت آنزیم‌های CYP کبدی را تغییر داد، از جمله آنزیم‌های درگیر در متابولیسم اوزانیمود: فعالیت و بیان mRNA CYP1A در موش‌های تغذیه شده با KD به طور قابل توجهی افزایش یافت، در حالی که در نمونه‌های تجمیعی فعالیت CYP2C پایین‌تر مشاهده شد و فعالیت CYP3A نشان‌دهنده روند غیرمعنی‌دار به سمت مقادیر پایین‌تر بود. در موش‌های تغذیه شده با KD، تابش اوزانیمود تمایل به بالاتر بودن داشت که منجر به افزایش حدود ۱۷٪ در مساحت زیر منحنی غلظت-زمان شد، هرچند این اثر به معنای آماری نرسید. در نتیجه، یافته‌های ما نشان می‌دهند که KD بیان و فعالیت آنزیم‌های CYP کبدی را تغییر داد و یک روند غیرمعنی‌دار به سمت افزایش تابش اوزانیمود را آشکار کرد. این مشاهده‌ها اهمیت بالقوه در نظر گرفتن مداخلات غذایی به عنوان عاملی در تأثیرپذیری پاسخ دارو را برجسته می‌کنند.

متن کامل اصلی