Artificial intelligence-driven identification and mechanistic exploration of synergistic anti-aging compounds from Dengzhan Shengmai formulation.

چکیده اصلی

Aging is a complex biological process involving multiple dysregulated pathways, and synergistic compound combinations offer distinct therapeutic advantages through multi-target and multi-pathway interactions. Traditional Chinese Medicine (TCM) formulations are inherently synergistic, yet systematically identifying their active anti-aging combinations remains a major challenge. Here, we developed DeepSMCA, a deep learning-based framework integrating molecular descriptors, ADMET parameters, and protein-protein interaction (PPI) network embeddings learned via a variational graph auto-encoder (VGAE), combined with a ResNetDNN classifier and the Bliss independence model, to identify synergistic combinations of anti-aging compound from the Dengzhan Shengmai (DZSM) formulation. Trained on 914 curated compounds, DeepSMCA achieved an area under the curve (AUC) of 0.9849 on the validation set, outperforming conventional machine learning and deep learning baselines, and interpretability analysis revealed that PPI network features contributed most (59.5%) to model predictions. Chemical profiling identified 30 constituents in DZSM, from which the three top-ranked synergistic combinations (Com1-3) were validated in D-galactose (D-Gal)-induced senescent PC12 cells. All three combinations enhanced cell viability, alleviated oxidative stress, attenuated intracellular reactive oxygen species accumulation, and decreased senescence-associated β-galactosidase-positive cells by up to 54.79%. Transcriptomic analysis showed that the combinations reversed 1,001-1,037 D-Gal-induced differentially expressed genes (DEGs), which were enriched in 18 shared aging-related pathways centered on longevity regulation, FoxO, p53, and autophagy signaling. Compound-target-aging-pathway network analysis further revealed complementary target engagement among constituents. This study establishes an interpretable, proof-of-concept computational-experimental pipeline for dissecting multi-component synergy in complex formulations, providing a generalizable strategy for anti-aging drug discovery from TCM.

ترجمه فارسی چکیده

پیری فرآیندی پیچیده زیستی است که شامل مسیرهای متعدد ناهماهنگ می‌شود و ترکیب‌های هم‌افزا مزایای درمانی متمایزی از طریق تعاملات هدف‌های متعدد و مسیرهای متعدد ارائه می‌دهند. داروهای چینی سنتی (TCM) ذاتاً هم‌افزا هستند، اما شناسایی سیستماتیک ترکیبات فعال ضد پیری آنها همچنان چالش بزرگی است. در اینجا، ما DeepSMCA را توسعه دادیم، یک چارچوب مبتنی بر یادگیری عمیق که توصیف‌های مولکولی، پارامترهای ADMET و توصیف‌های شبکه تعامل پروتئین-پروتئین (PPI) را که با استفاده از یک کدگذار گراف واریاسیون (VGAE) یاد می‌گیرند، با یک طبقه‌بنده ResNetDNN و مدل استقلال Bliss ترکیب می‌کند تا ترکیبات ضد پیری هم‌افزا از فرمولاسیون دنگ‌چان شنگ‌مایی (DZSM) را شناسایی کند. DeepSMCA که بر روی 914 ترکیب مرتب شده آموزش دیده است، ناحیه زیر منحنی (AUC) 0.9849 را در مجموعه اعتبارسنجی به دست آورد و عملکرد بهتری نسبت به پایه‌های یادگیری ماشین و یادگیری عمیق سنتی داشت. تحلیل قابلیت تفسیر نشان داد که ویژگی‌های شبکه PPI بیشترین سهم (59.5٪) را در پیش‌بینی‌های مدل داشتند. پروفایل‌سازی شیمیایی 30 مؤلفه در DZSM را شناسایی کرد، از بین آن‌ها سه ترکیب هم‌افزا رتبه اول (Com1-3) در سلول‌های سالمند PC12 القا شده توسط D-گالاکتوز (D-Gal) تأیید شدند. همه این ترکیب‌ها پایداری سلولی را افزایش دادند، استرس اکسیداتیو را کاهش دادند، تجمع رادیکال‌های اکسیژن فعال (ROS) داخل سلولی را مهار کردند و سلول‌های مثبت بتا-گالاکتوزیداز مرتبط با پیری را تا 54.79٪ کاهش دادند. تحلیل ترنسکریپتوم نشان داد که این ترکیب‌ها ۱,۰۰۱ تا ۱,۰۳۷ ژن متغیر بیان شده (DEG) القا شده توسط D-Gal را معکوس کردند که در ۱۸ مسیر مرتبط با پیری مشترک غنی شده بودند که بر تنظیم طول عمر، FoxO، p53 و سیگنالینگ اتوفاژی متمرکز بودند. تحلیل شبکه ترکیب-هدف-مسیر پیری همچنین هم‌پوشانی هدف‌های متقابل را میان مؤلفه‌ها آشکار کرد. این مطالعه یک خط لوله محاسباتی-آزمایشی قابل تفسیر و اثبات مفهوم برای تجزیه هم‌افزایی چند مؤلفه در فرمولاسیون‌های پیچیده ایجاد می‌کند و استراتژی کلی برای کشف داروی ضد پیری از TCM ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی