Targeting CD28 on T lineage malignancies with chimeric antigen receptor T cells.

چکیده اصلی

Currently, no immunotherapy is approved for T cell acute lymphoblastic leukemia (T‑ALL). High initial response rates to CD7‑directed chimeric antigen receptor (CAR) T cells are limited by profound T cell aplasia and CD7‑negative immune escape, underscoring the need for alternative targets. Here, we show that CD28 is overexpressed on T‑ALL blasts from children and adolescents compared with lymphoid progenitors from healthy donors and is uniformly upregulated in nodal T-follicular helper cell lymphomas (nTFHL-AI, nTFHL-F). Using CRISPR/Cas9-mediated CD28 knockout to prevent fratricide, we generate highly functional anti‑CD28 CAR T cells with selective cytotoxicity against CD28⁺ T‑ALL. Anti‑CD28 CAR T cells match anti‑CD7 CAR T cells in vitro and in vivo, but cause markedly less lymphodepletion, largely sparing CD8 T cells and NK cells while preferentially depleting CD4 T cells, particularly TH2 and TH17 subsets. These findings establish CD28 as an actionable target for CAR T cell therapy of T cell malignancies.

ترجمه فارسی چکیده

در حال حاضر هیچ ایمونوتراپی برای لنفوم آلوژنیک حاد لنفوسیتی T (T-ALL) تأیید نشده است. پاسخ اولیه بالا به سلول‌های T حاوی گیرنده آنتی‌ژن چیمریک (CAR) متمرکز بر CD7 به دلیل آپلازی عمیق سلول T و فرار ایمنی منفی CD7 محدود می‌شود که نشان‌دهنده نیاز به اهداف جایگزین است. در اینجا نشان می‌دهیم که CD28 در بلوست‌های T-ALL از کودکان و نوجوانان نسبت به پروژنیتورهای لنفوئیدی از اهداکنندگان سالم بیش‌ازحد ابراکسپرس می‌شود و در لنفوم‌های تی فولیکولار کمکی غدد لنفاوی (nTFHL-AI, nTFHL-F) به طور یکنواخت بالا می‌رود. با استفاده از حذف ژن CD28 mediated توسط CRISPR/Cas9 برای جلوگیری از کشتن هم‌نسل، سلول‌های T ضد-CD28 حاوی CAR با سمیت انتخابی علیه T-ALL CD28⁺ تولید می‌کنیم. سلول‌های T ضد-CD28 حاوی CAR در آزمایشگاه و در بدن با سلول‌های T ضد-CD7 برابر هستند، اما باعث حذف لنفوسیتی شدیدتر می‌شوند و عمدتاً سلول‌های T CD8 و سلول‌های NK را نجات می‌دهند در حالی که به طور ترجیحی سلول‌های T CD4، به ویژه زیرگروه‌های TH2 و TH17 را تخریب می‌کنند. این یافته‌ها CD28 را به عنوان یک هدف قابل اقدام برای درمان سلول‌های T حاوی CAR در سرطان‌های خط سلول T تثبیت می‌کنند.

متن کامل اصلی