Aberrant erythrocyte rigidity in JAK2V617F myeloproliferative neoplasms underlies concurrent thrombosis and hemorrhage.

چکیده اصلی

Thrombotic events are the leading cause of death in myeloproliferative neoplasms (MPNs) driven by the JAK2 Val617→Phe (JAK2V617F) mutation. We investigated how JAK2V617F alters hemostasis and thrombosis in humans and in lineage-specific knockin mice to test whether red blood cell (RBC) mechanics contribute directly to clot pathology. Jak2F/+Vav-Cre knockin mice form structurally aberrant clots characterized by extended clot formation times and unstable hemostatic plug formation. Whole-blood clot contraction in vitro was impaired in humans and mice carrying the JAK2V617F mutation, even when Jak2V617F erythrocytes were resuspended in normal plasma with normal platelets. Thus, in addition to increasing the hematocrit, the JAK2V617F mutation imparted intrinsic changes in erythrocytes critical for mediating abnormal clot formation. Biophysical analysis showed that Jak2V617F erythrocytes had stiffened membranes, making them less compressible during clot contraction. Proteomic and lipidomic analysis of Jak2V617F erythrocytes revealed the loss of key membrane and cytoskeleton proteins, a sparse spectrin cytoskeletal network, increased membrane lipid content, and deep plasma membrane invaginations that were consistent with biaxial cytoskeletal stretching and altered lipid packing. These JAK2V617F-driven changes in erythropoiesis generated intrinsically rigid erythrocytes that impaired clot contraction and produced larger and more occlusive, yet mechanically unstable thrombi. This mechanism may explain the contradictory coexistence of thrombosis and hemorrhage in MPNs and why both complications improve when blood counts are lowered, suggesting that targeting erythrocyte mechanics may provide previously unidentified therapeutic opportunities.

ترجمه فارسی چکیده

رویدادهای ترومبوتیک علت اصلی مرگ در لنفوم‌های پرولیفراتیو مغز استخوان (MPN) که توسط جهش JAK2 Val617→Phe (JAK2V617F) هدایت می‌شوند است. ما بررسی کردیم که جهش JAK2V617F چگونه همودیستازی و ترومبوز در انسان و در موش‌های ژنتیکاً اصلاح‌شده خط خاص سلولی را تغییر می‌دهد تا بررسی کنیم که آیا مکانیک گلبول قرمز (RBC) مستقیماً به بیماری‌زایی لخته کمک می‌کند یا خیر. موش‌های ژنتیکاً اصلاح‌شده Jak2F/+Vav-Cre لخته‌های ساختاری ناهنجار تشکیل می‌دهند که با زمان‌های طولانی‌تر تشکیل لخته و تشکیل ناپایدار پلاگ هماتوستاتیک مشخص می‌شوند. هم‌چنین، هم‌چسبندگی لخته خون کامل در vitro در انسان‌ها و موش‌هایی که جهش JAK2V617F دارند، حتی زمانی که گلبول‌های قرمز JAK2V617F در پلاسما طبیعی با پلاکت‌های طبیعی دوباره معلق شده بودند، مختل بود. بنابراین، علاوه بر افزایش هماتوکریت، جهش JAK2V617F تغییرات درونی در گلبول‌های قرمز ایجاد کرد که برای مداخله در تشکیل لخته ناهنجار حیاتی هستند. تحلیل بیوفیزیکی نشان داد که گلبول‌های قرمز JAK2V617F membranes سفت‌تر شده‌اند، که باعث می‌شود آنها در حین انقباض لخته کمتر فشرده‌پذیر باشند. تحلیل پروتئومیک و لیپیدومیک گلبول‌های قرمز JAK2V617F از دست دادن پروتئین‌های کلیدی غشا و سیتوسکلeton، یک شبکه سیتوسکلeton اسپرین کم‌بود، افزایش محتوای لیپید غشا و تورفتگی‌های عمیق غشای پلاسما را نشان داد که با کشش سیتوسکلeton دو محوره و بسته‌بندی لیپید تغییر یافته همخوانی دارد. این تغییرات در هماتوپوئز که توسط JAK2V617F هدایت می‌شوند، گلبول‌های قرمز سفت‌درونی تولید کردند که انقباض لخته را مختل کرده و لخته‌های بزرگ‌تر و انسدادی‌تر، اما مکانیکی ناپایدار تولید کردند. این مکانیسم ممکن است توضیح دهد که چرا هم‌زمانی ترومبوز و هموراژی در MPN متناقض است و چرا هر دو عارضه بهبود می‌یابند وقتی شمارش خون کاهش می‌یابد، که نشان می‌دهد هدف‌گیری مکانیک گلبول قرمز ممکن است فرصت‌های درمانی جدیدی را ارائه دهد.

متن کامل اصلی