Translocation-induced enhancer rewiring reveals cryptic oncogenic circuits in multiple myeloma.

چکیده اصلی

Immunoglobulin heavy chain (IGH) enhancer translocations drive multiple myeloma (MM), but routine diagnostics resolve only 32 to 38% of cases. Here, we introduce TransFinder, a multiomic pipeline integrating SMRT long-read sequencing (LRS), Hi-C, H3K27ac ChIP-seq/CUT&Tag, and RNA-seq to systematically resolve cryptic translocations and their hijacked oncogenes by deconvoluting enhancer-promoter neo-loops at rearrangement breakpoints. Applied to MM, TransFinder identified that t(16;22)(q23;q11), a canonical translocation known to activate MAF, also hijacks enhancers to activate RAB36. It further uncovered previously unrecognized t(5;8)(q35;q24) and t(1;22)(q25;q13), which activate MYC and CBX7, respectively, through chromatin topology rewiring. CRISPR-Cas9-engineered t(1;22)(q25;q13) recapitulated CBX7 induction, and pharmacological inhibition of CBX7 suppressed myeloma cell proliferation. Beyond MM, TransFinder identified enhancer hijacking in chronic myeloid leukemia, where t(9;22)(q34;q11) repositioned an enhancer to activate BCR-ABL1, and pancreatic ductal adenocarcinoma, where t(2;12)(p24;q24) hijacked an enhancer to activate SDC1. Linking 3D genome architecture to oncogene activation, TransFinder decodes oncogenic structural variants and their trans-activities, establishing clinically actionable dependencies of noncoding drivers in malignancies.

ترجمه فارسی چکیده

تغییرات مکان‌یابی (Translocation) تقویت‌کننده زنجیره سنگین ایمونوگلوبولین (IGH) باعث سرطان پلاسمای سلولی (MM) می‌شوند، اما تشخیص‌های معمولی تنها ۳۲ تا ۳۸ درصد موارد را حل می‌کنند. در اینجا، ما TransFinder را معرفی می‌کنیم، یک خط لوله چندآمیگ که با استفاده از توالی‌یابی بلندخوانی SMRT (LRS)، Hi-C، ChIP-seq/CUT&Tag H3K27ac و RNA-seq، به طور سیستماتیک تغییرات مکان‌یابی پنهان و ژن‌های سرطان‌زا ربوده‌شده را با تفکیک حلقه‌های نو-بین‌رشته‌ای تقویت‌کننده-پروموتور در نقاط شکست تغییر مکان‌یابی، حل می‌کند. در MM، TransFinder شناسایی کرد که t(16;22)(q23;q11)، یک تغییر مکان‌یابی کلاسیک که MAF را فعال می‌کند، همچنین تقویت‌کننده‌ها را ربا می‌کند تا RAB36 را فعال کند. این روش همچنین تغییرات مکان‌یابی t(5;8)(q35;q24) و t(1;22)(q25;q13) را که قبلاً شناخته نشده بودند، آشکار کرد که به ترتیب MYC و CBX7 را از طریق بازنویسی توپولوژی کروماتین فعال می‌کنند. t(1;22)(q25;q13) مهندسی‌شده با CRISPR-Cas9 بازتولید inductions CBX7 را نشان داد و مهار دارویی CBX7 رشد سلول‌های سرطان پلاسمای سلولی را مهار کرد. فراتر از MM، TransFinder ربایش تقویت‌کننده را در لنفوم مزمن myeloid (CML) و سرطان کبدچه صفراوی شناسایی کرد. پیوند دادن معماری ژنوم سه بعدی به فعال‌سازی ژن سرطان‌زا، TransFinder ساختارهای ژنتیکی سرطان‌زا و فعالیت‌های ترانزی‌فعال آن‌ها را رمزگشایی می‌کند و وابستگی‌های بالینی قابل اقدام راننده‌های کدنویسی‌نشده را در بدخیمی‌ها ایجاد می‌کند.

متن کامل اصلی