Human trilayer engineered blood vessel reveals influence of fibroblasts on disease progression in model of Hutchinson-Gilford progeria.

چکیده اصلی

In vitro models of vascular disease have focused primarily on the pathophysiology of smooth muscle cell (SMC) or endothelial cell (EC). Adventitial fibroblasts can contribute to disease progression, but their specific influence is not well understood in different disease contexts. To elucidate fibroblast's impact on vascular pathology, we developed trilayer tissue-engineered blood vessels (TEBVs) with SMCs, ECs, and fibroblasts. We modeled atherosclerosis in the accelerated aging disease, Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS). HGPS fibroblasts substantially elevated several features of the vascular pathology. Correcting the HGPS-associated mutation using base editing returned many disease characteristics to healthy levels. By generating TEBVs with different combinations of vascular cells with or without the HGPS mutation, we found that fibroblasts contributed to extracellular matrix dysregulation and fibrotic signaling, SMCs to collagen accumulation, and ECs to inflammation. These results clarify the poorly understood influence of fibroblasts in progression of HGPS vascular pathology. The trilayer TEBV model could enable further mechanistic insights or therapeutic discovery for other vascular diseases.

ترجمه فارسی چکیده

مدل‌های درون‌آمیزی بیماری‌های عروقی عمدتاً بر فیزیولوژی سلول‌های ماهیچه‌ای صاف (SMC) یا سلول‌های اندوتلیال (EC) تمرکز داشته‌اند. فیبروبلاست‌های لایه بیرونی می‌توانند در پیشرفت بیماری نقش داشته باشند، اما تأثیر خاص آن‌ها در زمینه‌های بیماری مختلف به درستی درک نشده است. برای روشن کردن تأثیر فیبروبلاست بر پاتولوژی عروقی، ما شریان‌های تیب‌بی‌وی (TEBV) سه لایه مهندسی شده بافت را با استفاده از SMCها، ECها و فیبروبلاست‌ها توسعه دادیم. ما بیماری‌زایی آترواسکلوتیک را در بیماری پیری سریع، سندرم پروژیریا هاتچینسون-گیلفورد (HGPS) مدل‌سازی کردیم. فیبروبلاست‌های HGPS چندین ویژگی پاتولوژی عروقی را به شدت افزایش دادند. اصلاح جهش مرتبط با HGPS با استفاده از ویرایش پایه، بسیاری از ویژگی‌های بیماری را به سطوح سالم بازگرداند. با تولید TEBVها با ترکیب‌های مختلف سلول‌های عروقی با یا بدون جهش HGPS،我们发现 فیبروبلاست‌ها به ناهنجاری‌های ماتریس خارج سلولی و سیگنال‌دهی فیبروتیک، SMCها به تجمع کلاژن و ECها به التهاب کمک کردند. این نتایج تأثیر کم‌شناخته‌فیبروبلاست‌ها را در پیشرفت پاتولوژی عروقی HGPS روشن می‌کند. مدل TEBV سه لایه می‌تواند درک‌های مکانیکی بیشتر یا کشف درمان‌ها برای سایر بیماری‌های عروقی را ممکن سازد.

متن کامل اصلی