Population pharmacokinetic model of high-dose methotrexate in Malaysian adults with hematological malignancies.

چکیده اصلی

INTRODUCTION: Multiple population pharmacokinetic (PopPK) models have been developed across diverse populations and disease groups for high-dose methotrexate (HDMTX), and published external evaluations of PopPK models have demonstrated limited transferability across populations. This study aims to develop a PopPK model describing HDMTX pharmacokinetics in Malaysian adults with hematological malignancies via routine clinical data. METHOD: Methotrexate (MTX) plasma concentrations at 48, 72, and 96 h were retrospectively collected from 91 HDMTX administrations with a total of 206 concentrations. Concentrations below the lower limit of quantification (BLQ) were handled using M3. Potential covariates evaluated included demographic factors (age, sex, body surface area), renal function, liver function parameters, hematocrit and treatment-related factors (protocol and infusion duration). Renal function was explored via the estimated glomerular filtration rate (eGFR), BSA-adjusted eGFR (GFR), and creatinine clearance derived from the Cockcroft-Gault equation, to assess their relative influence on clearance. Forward inclusion followed by backwards elimination was used for covariate selection. Model adequacy was assessed using goodness-of-fit plots and visual predictive check (VPC). RESULTS: A two-compartment model with literature-informed distribution parameters, first-order elimination and combined residual error best described the current data. Limited information during the distribution phase was mitigated by fixing V1, V2, and Q to the literature-derived values. Clearance (CL), normalized to the median covariate values was parameterized as: CL (L/h) = 11.13 × (Alb/39)0.7. Albumin was a significant predictor of CL (ΔOFV = -41.81 from 119.92 in base model). CONCLUSION: This model characterizes HDMTX pharmacokinetics in Malaysian adults with hematological malignancies, with albumin identified as a significant covariate on clearance. Simulation findings suggest that albumin may support risk stratification for delayed MTX elimination across different dosing scenarios.

ترجمه فارسی چکیده

مقدمه: مدل‌های فارماکوکینتیک جمعیتی (PopPK) متعددی برای متوترکسات دوز بالا (HDMTX) در جمعیت‌های مختلف توسعه یافته‌اند، اما ارزیابی‌های خارجی نشان‌دهنده انتقال‌پذیری محدود بین جمعیت‌ها بوده است. این مطالعه هدف دارد با استفاده از داده‌های بالینی معمول، یک مدل PopPK برای توصیف فارماکوکینتیک HDMTX در بزرگسالان مالزیایی با سرطان‌های خونی توسعه دهد. روش: غلظت‌های پلاسمایی متوترکسات در ۴۸، ۷۲ و ۹۶ ساعت به صورت پس‌رونده از ۹۱ تزریق HDMTX جمع‌آوری شد که مجموعاً ۲۰۶ غلظت را در بر می‌گرفت. غلظت‌های زیر حد پایین اندازه‌گیری (BLQ) با استفاده از M3 مدیریت شدند. متغیرهای بالقوه شامل عوامل جمعیت‌شناختی (سن، جنسیت، مساحت سطح بدن)، عملکرد کلیه، پارامترهای عملکرد کبد، هماتوکریت و عوامل مرتبط با درمان (پروتکل و مدت تزریق) ارزیابی شد. عملکرد کلیه از طریق eGFR، eGFR تنظیم‌شده با BSA (GFR) و کلرینین‌کلئرانسی محاسبه شده از معادله Cockcroft-Gault بررسی شد. انتخاب متغیر با روش ورود رو به جلو و حذف رو به عقب انجام شد. دقت مدل با استفاده از نمودارهای برازش و بررسی پیش‌بینی‌گر بصری (VPC) ارزیابی شد. نتایج: یک مدل دوکمپارتمانی با پارامترهای توزیع مبتنی بر ادبیات، حذف مرتبه اول و خطای باقیمانده ترکیبی بهترین توصیف را برای داده‌های فعلی داشت. اطلاعات محدود در فاز توزیع با ثابت نگه داشتن V1، V2 و Q به مقادیر مبتنی بر ادبیات کاهش یافت. کلرین (CL)، نرمال‌شده بر اساس مقادیر میانی متغیرها، به صورت CL (L/h) = 11.13 × (Alb/39)0.7 پارامترسازی شد. آلبومین پیش‌بینی‌کننده معناداری برای CL بود (ΔOFV = -41.81 از 119.92 در مدل پایه). نتیجه‌گیری: این مدل ویژگی‌های فارماکوکینتیک HDMTX در بزرگسالان مالزیایی با سرطان‌های خونی را توصیف می‌کند و آلبومین به عنوان یک متغیر معنادار بر کلرین شناسایی شد. یافته‌های شبیه‌سازی نشان می‌دهد که آلبومین ممکن است در طبقه‌بندی ریسک برای حذف تأخیری MTX در سناریوهای مختلف دوزی پشتیبانی کند.

متن کامل اصلی