Oxygenation and Spatial Heterogeneity Shape Radiotherapy Protocol Ranking Through Phenotypic Adaptation.

چکیده اصلی

Tumor response to radiotherapy is strongly influenced by oxygen availability and phenotypic heterogeneity, yet their combined impact on the relative performance of fractionation schedules remains unclear. Here, we develop a mathematical model that integrates spatial oxygen dynamics with continuous phenotypic adaptation to hypoxia and radiation, and use it to systematically compare radiotherapy protocols under a common normal-tissue toxicity constraint. Under spatially uniform oxygenation, we find that alternative fractionation schedules provide little improvement over standard-of-care protocols in normoxic conditions. Under moderate hypoxia, however, a distinct class of protracted schedules with longer inter-fraction intervals substantially increases time-to-progression, in some cases by up to twofold. This regime-dependent benefit is consistent with a shift in the balance between reoxygenation and selection for resistant phenotypes. When oxygen delivery is spatially heterogeneous, treatment outcomes depend strongly on the geometric organization of oxygen sources. Even with identical total oxygen supply, different spatial configurations lead to large variability in time-to-progression and can alter the relative ranking of radiotherapy protocols. These results show that radiotherapy effectiveness is not an intrinsic property of a treatment schedule alone, but emerges from its interaction with tumor microenvironmental structure and evolutionary dynamics. Incorporating both spatial heterogeneity and phenotypic adaptation may therefore be important for the consistent evaluation and design of fractionation strategies in heterogeneous tumors.

ترجمه فارسی چکیده

واکنش تومور به رادیوتراپی به شدت تحت تأثیر در دسترس بودن اکسیژن و ناهمگونی فنوتیپی است، اما تأثیر ترکیبی آن‌ها بر عملکرد نسبی برنامه‌های تجویز فرعی روشن نیست. در اینجا، ما یک مدل ریاضی توسعه می‌دهیم که دینامیک مکانی اکسیژن را با سازگاری فنوتیپی پیوسته به هیپوکسی و رادیوتراپی ادغام می‌کند و از آن برای مقایسه سیستماتیک پروتکل‌های رادیوتراپی تحت یک محدودیت سمی بافت نرمال مشترک استفاده می‌کنیم. تحت اکسیژن‌رسانی یکنواخت مکانی، ما یافته‌هاییم که برنامه‌های جایگزین فرعی بهبود کمی نسبت به پروتکل‌های استاندارد مراقبت ارائه می‌دهند. با این حال، تحت هیپوکسی ملایم، کلاسی متمایز از برنامه‌های طولانی‌مدت با فاصله‌های بین فرعی طولانی‌تر زمان تا پیشرفت را به شدت افزایش می‌دهند، در برخی موارد تا دو برابر. این مزیت وابسته به رژیم با تغییر تعادل بین بازاکسیژناسیون و انتخاب برای فنوتیپ‌های مقاوم سازگار است. وقتی تأمین اکسیژن مکانیاً ناهمگون است، نتایج درمان به شدت به سازمان‌دهی هندسی منابع اکسیژن وابسته است. حتی با تأمین اکسیژن کل یکسان، پیکربندی‌های مکانی مختلف منجر به تغییرات بزرگ در زمان تا پیشرفت و می‌توانند رتبه‌بندی نسبی پروتکل‌های رادیوتراپی را تغییر دهند. این نتایج نشان می‌دهند که اثربخشی رادیوتراپی یک ویژگی درونی یک برنامه درمان به تنهایی نیست، بلکه از تعامل آن با ساختار محیط میکروتومور و دینامیک‌های تکاملی ناشی می‌شود. ادغام همزمان ناهمگونی مکانی و سازگاری فنوتیپی ممکن است برای ارزیابی و طراحی سازگار استراتژی‌های فرعی در تومورهای ناهمگون مهم باشد.

متن کامل اصلی