Quercetin as a modulator of xenobiotic metabolism: integrating CYP450 regulation, phase II conjugation pathways, and transporter-mediated drug interactions.

چکیده اصلی

PURPOSE: Quercetin is one of the most abundant dietary flavonoids and has attracted considerable interest because it can modulate xenobiotic metabolism by inhibiting and regulating drug-metabolizing enzymes and membrane transporters. However, the clinical relevance of these interactions remains uncertain because available evidence is fragmented and largely derived from preclinical studies. This systematic review critically evaluates quercetin's effects on human phase I cytochrome P450 enzymes, phase II conjugation pathways, drug transporters, and clinically relevant pharmacokinetic drug interactions. METHODS: A systematic literature search was conducted in PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, Embase, and Google Scholar following PRISMA 2020 guidelines. We identified and critically synthesized original studies investigating quercetin-mediated modulation of xenobiotic metabolism, prioritizing mechanistic studies in humans, human pharmacokinetic investigations, and clinically documented drug interactions. RESULTS: Available evidence indicates that quercetin modulates several CYP450 isoforms, phase II enzymes, and major drug transporters, including P-glycoprotein, breast cancer resistance protein, and organic anion transporting polypeptides. Nevertheless, clinically significant pharmacokinetic interactions have been demonstrated for only a limited number of substrates, primarily involving CYP2C9, CYP2E1, and P-glycoprotein, whereas many experimentally predicted interactions have not translated into clinically meaningful effects in humans. Current evidence further highlights the importance of extensive phase II metabolism, circulating conjugated metabolites, transporter-enzyme interplay, and dose-dependent systemic exposure in determining interaction risk. CONCLUSION: Current evidence supports the biological plausibility of quercetin-mediated drug interactions but indicates that their clinical significance is substrate-dependent and remains insufficiently characterized for most therapeutic agents. Well-designed human pharmacokinetic studies using standardized quercetin formulations, validated probe substrates, quantitative pharmacokinetic endpoints, and pharmacogenetic approaches are required to establish evidence-based recommendations for the safe co-administration of quercetin with conventional medications.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: کوئرستین یکی از فراوان‌ترین فلاونوئیدهای غذایی است و به دلیل توانایی در تنظیم متابولیسم عوامل خارجی از طریق مهار و تنظیم آنزیم‌های متابولیسم دارو و حمل‌کننده‌های غشایی، توجه زیادی را جلب کرده است. با این حال، اهمیت بالینی این تعاملات همچنان نامشخص است زیرا شواهد موجود پراکنده و عمدتاً از مطالعات پیش‌بالینی استخراج شده‌اند. این مرور سیستماتیک به طور انتقادی اثرات کوئرستین بر آنزیم‌های سیتوکروم P450 فاز I انسان، مسیرهای هم‌پیوندی فاز II، حمل‌کننده‌های دارو و تعاملات فارماکوکینتیک بالینی مرتبط را ارزیابی می‌کند. روش‌ها: یک جستجوی سیستماتیک در PubMed/MEDLINE، Scopus، Web of Science، Embase و Google Scholar بر اساس دستورالعمل‌های PRISMA 2020 انجام شد. مطالعات اصلی بررسی‌کننده تنظیم mediated توسط کوئرستین متابولیسم عوامل خارجی شناسایی و به طور انتقادی ترکیب شدند، با اولویت دادن به مطالعات مکانیزمی در انسان، بررسی‌های فارماکوکینتیک انسانی و تعاملات دارویی مستند بالینی. نتایج: شواهد موجود نشان می‌دهد که کوئرستین چندین ایزوفرم CYP450، آنزیم‌های فاز II و حمل‌کننده‌های داروی اصلی، از جمله P-glycoprotein، breast cancer resistance protein و organic anion transporting polypeptides را تنظیم می‌کند. با این حال، تعاملات فارماکوکینتیک بالینی مهم تنها برای تعداد محدودی از زیرساختارها، عمدتاً شامل CYP2C9، CYP2E1 و P-glycoprotein، نشان داده شده است، در حالی که بسیاری از تعاملات پیش‌بینی شده تجربی در انسان به اثرات معنادار بالینی ترجمه نشده‌اند. شواهد فعلی همچنین اهمیت متابولیسم گسترده فاز II، متابولیت‌های هم‌پیوندی گردش خونی، تعامل حمل‌کننده-آنزیم و مواجهه سیستمیک وابسته به دوز را در تعیین ریسک تعامل برجسته می‌کند. نتیجه‌گیری: شواهد فعلی پذیرش بیولوژیک منطقی تعاملات داروی mediated توسط کوئرستین را پشتیبانی می‌کند اما نشان می‌دهد که اهمیت بالینی آن‌ها وابسته به زیرساختار است و برای اکثر داروهای درمانی به طور کافی مشخص نشده است. مطالعات فارماکوکینتیک انسانی با طراحی خوب با استفاده از فرمولاسیون‌های استاندارد کوئرستین، زیرساخت‌های پروب معتبر، نقاط پایانی فارماکوکینتیک کمی و رویکردهای فارماکوژنتیک برای ایجاد توصیه‌های مبتنی بر شواهد برای مصرف ایمن همزمان کوئرستین با داروهای معمولی مورد نیاز است.

متن کامل اصلی