A structure-aware generative AI framework for revealing functional relationships in protein families.

چکیده اصلی

Proteins can be studied through their sequence statistics or structural properties. These represent complementary views that are useful but lack a quantitative framework to tell, family by family, which is most informative and how to combine them. We introduce a framework that builds both views in parallel: amino acid (AA) alignments are translated into parallel alignments over a 3D interaction (3Di) structure-informed alphabet. Variational autoencoders compress each into a two-dimensional map, and direct coupling analysis places a shared coevolutionary energy on both maps, turning them into latent generative landscapes. On these landscapes, we define information-theoretic distance metrics that quantify how sequence changes drive structural and functional variation in protein families. We demonstrate the framework on five families: in malate dehydrogenases, the 3Di landscape identifies the structurally conserved scaffold that this family uses to encode thermal adaptation via sequence variability revealed in the AA landscape. In globins and transient receptor potential melastatin (TRPM), the 3Di landscape recovers known functional subfamilies. In the Flaviviridae E1 and E2 glycoproteins, structure reveals evolutionary relationships invisible at the sequence level. Because many sequences encode the same fold, our framework lets us disentangle family-sequence variability from structural and functional variation. These generative landscapes allow sampling near functional regions, and we show they can help us gain mechanistic insight into the evolutionary forces shaping sequence-structure-function variation and guide the design of new proteins.

ترجمه فارسی چکیده

پروتئین‌ها می‌توانند از طریق آمار توالی یا ویژگی‌های ساختاری مطالعه شوند. این دو دیدگاه مکمل هستند اما فاقد چارچوب کمی برای تشخیص این‌که کدام یک در هر خانواده اطلاع‌رسانی بیشتری دارد و چگونه آن‌ها را ترکیب کنیم، هستند. ما چارچوبی را معرفی می‌کنیم که هر دو دیدگاه را به صورت موازی می‌سازد: هم‌ترازسازی‌های اسید آمینه (AA) به هم‌ترازسازی‌های موازی بر روی الفبای ساختارمحور (3Di) ترجمه می‌شوند. واریational autoencoders هر کدام را به یک نقشه دو بعدی فشرده می‌کنند و تحلیل همبستگی مستقیم انرژی هم‌افزایی مشترکی را روی هر دو نقشه قرار می‌دهد، که آن‌ها را به مناظر ژنراتیو پنهان تبدیل می‌کند. روی این مناظر، معیارهای فاصله نظری اطلاعات را تعریف می‌کنیم که میزان تغییرات توالی را که تغییرات ساختاری و عملکردی در خانواده‌های پروتئینی را هدایت می‌کنند، کمی می‌کنند. ما چارچوب را روی پنج خانواده نشان می‌دهیم: در مالات دئیدروژنازها، منظر 3Di الگوی سازه‌ای ثابت را که این خانواده برای کدگذاری سازگاری حرارتی از طریق تغییرات توالی که در منظر AA آشکار می‌شود، استفاده می‌کند، شناسایی می‌کند. در گلوبین‌ها و گیرنده‌های کانال کلسیم موقت TRPM، منظر 3Di زیرخانواده‌های عملکردی شناخته شده را بازیابی می‌کند. در پروتئین‌های گلیکوپروتئینی E1 و E2 Flaviviridae، ساختار روابط تکاملی را که در سطح توالی نامرئی هستند، آشکار می‌کند. از آنجا که بسیاری از توالی‌ها یک فولد مشترک را کدگذاری می‌کنند، چارچوب ما به ما اجازه می‌دهد وابستگی توالی-خانواده را از تغییرات ساختاری و عملکردی تفکیک کنیم. این مناظر ژنراتیو امکان نمونه‌برداری نزدیک مناطق عملکردی را فراهم می‌کنند و نشان می‌دهند که می‌توانند به ما در به دست آوردن بینش مکانیکی درباره نیروهای تکاملی شکل‌دهنده تغییرات توالی-ساختار-عملکرد کمک کنند و طراحی پروتئین‌های جدید را هدایت کنند.

متن کامل اصلی