Combination of Empagliflozin and Resveratrol Mitigates Hepatic Steatosis via Attenuation of Inflammation and Promotion of Adipose Tissue Browning in High-Fat Diet-Fed C57BL/6J Mice.

چکیده اصلی

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) is a major hepatic complication of obesity with a complex pathogenesis. This study aims to investigate the combined effects of empagliflozin (EMPA) and resveratrol (RSV) treatment on obesity-associated MASLD in a high-fat diet (HFD)-fed mouse model. C57BL/6J mice were fed by HFD for 23 weeks, along with treatment with EMPA (0.01% w/w), RSV (0.4% w/w), and their combination. Metabolic parameters, glucose tolerance, hepatic steatosis, inflammation, and adipose tissue morphology and function were evaluated using biochemical assays, histology, immunofluorescence, qPCR, western blotting, and 18F-FDG PET scan. Combination therapy reduced body weight gain and improved glucose tolerance more effectively than monotherapies. It significantly alleviated hepatic steatosis, as shown by decreased liver weight, triglyceride content, MASLD activity score (MAS), and serum ALT/AST levels. Co-treatment also reduced hepatic inflammation by suppressing macrophage infiltration, shifting macrophages toward an M2 anti-inflammatory phenotype, inhibiting NF-κB activation, and enhancing AMPK phosphorylation. Furthermore, the combination more effectively activated brown adipose tissue thermogenesis and induced browning in subcutaneous white adipose tissue, evidenced by upregulation of UCP1, PGC-1α, TFAM, and TMEM26, increased mitochondrial biogenesis, and enhanced cold tolerance. The combination of EMPA and RSV exerts a multi-targeted therapeutic effect against HFD-induced MASLD. This combination represents a promising novel strategy for MASLD prevention.

ترجمه فارسی چکیده

بیماری کبدی چرب مرتبط با اختلال متابولیک (MASLD) یک عارضه کبدی مهم در اثر چاقی است که دارای مکانیسم‌های پیچیده است. این مطالعه به بررسی اثرات ترکیبی درمان با امپاگلیفلوزین (EMPA) و رزوراترول (RSV) بر MASLD مرتبط با چاقی در مدل موش تغذیه شده با رژیم چربی بالا (HFD) می‌پردازد. موش‌های C57BL/6J به مدت ۲۳ هفته با رژیم HFD تغذیه شدند و درمان با EMPA (۰.۰۱٪ وزنی/وزنی)، RSV (۰.۴٪ وزنی/وزنی) و ترکیب آن‌ها انجام شد. پارامترهای متابولیک، تحمل گلوکز، سیتوزیت کبدی، التهاب و مورفولوژی و عملکرد بافت چربی با استفاده از آزمون‌های شیمیایی، بافت‌شناسی، ایمونوفلوئورسانس، qPCR، وایت‌برت و اسکن PET با ۱۸F-FDG ارزیابی شد. درمان ترکیبی افزایش وزن بدن و بهبود تحمل گلوکز را به طور مؤثرتر از درمان‌های تک‌دارویی کاهش داد. این درمان به طور معناداری سیتوزیت کبدی را کاهش داد که با کاهش وزن کبد، محتوای تری‌گلیسرید، امتیاز فعالیت MASLD (MAS) و سطوح ALT/AST خون نشان داده شد. هم‌درمانی همچنین التهاب کبدی را با مهار تزریق ماکروفاژ، تغییر ماکروفاژها به سمت پلی‌مورف‌های ضدالتهابی M2، مهار فعال‌سازی NF-κB و تقویت فسفریلاسیون AMPK کاهش داد. علاوه بر این، ترکیب برون‌سازی بافت چربی قهوه‌ای و برون‌سازی بافت چربی سفید زیرپوستی را به طور مؤثرتر فعال کرد که با افزایش بیان UCP1، PGC-1α، TFAM و TMEM26، زیست‌تولید میتوکندری و افزایش تحمل به سرما نشان داده شد. ترکیب EMPA و RSV اثر درمانی چندهدفه‌ای علیه MASLD ناشی از HFD دارد. این ترکیب استراتژی جدید و امیدوارکننده‌ای برای پیشگیری از MASLD است.

متن کامل اصلی