Hepatic Sialylation Defects Increase Susceptibility to Obesity and Steatosis in Mice.

چکیده اصلی

Sialic acid is a well-characterized monosaccharide known to regulate early development and lifelong health, and its aberrant metabolism has been closely linked to multiple pathologies including cancer, cardiovascular disease, and neurological disorders. However, its role in early-life metabolic programming and adult metabolic homeostasis remains poorly understood. Here, we investigated Cmp-Neu5Ac synthase (CMAS), a key enzyme in the sialylation pathway, using two complementary mouse models to address this gap. In a mammary-specific Cmas knockout model, reduced milk sialyllactose levels significantly altered offspring metabolic development. Offspring nursed by CMAS-deficient dams displayed increased body weight and impaired glucose and insulin tolerance at weaning. When challenged with a high-fat diet, these offspring developed exaggerated weight gain, enhanced adipose expansion, and more severe hepatic ballooning degeneration, indicating that early-life sialylation deficiency disrupts metabolic programming and increases susceptibility to metabolic stress in adulthood. To determine whether sialylation is also essential for maintaining hepatic metabolic stability later in life, we generated a liver-specific Cmas knockout model. Deletion of Cmas markedly reduced serum sialylation and hepatic Neu5Gc-containing glycopeptides, leading to hepatomegaly, steatosis, and fibrosis, which was accompanied by activated lipogenic axis, impaired mitochondrial respiratory complex activity, increased mitochondrial fission and triggered compensatory AMPK-PGC1α signaling. Notably, CMAS deficiency sensitized hepatocytes to inflammatory stress, as evidenced by exacerbated lipid accumulation, elevated ROS production, and reduced ATP content upon LPS challenge. Together, our results demonstrate that sialylation is indispensable for both developmental metabolic programming and adult hepatic metabolic homeostasis, establishing a critical link between sialylation status and lifelong metabolic health.

ترجمه فارسی چکیده

اسید سیلیک (Sialic acid) یک مونوساکارید شناخته‌شده است که رشد اولیه و سلامت طول عمر را تنظیم می‌کند و متابولیسم غیرطبیعی آن با چندین بیماری مانند سرطان، بیماری‌های قلبی عروقی و اختلالات عصبی مرتبط است. نقش آن در برنامه‌ریزی متابولیک در دوران کودکی و تعادل متابولیک در بزرگسالی هنوز به درستی درک نشده است. در این مطالعه، آنزیم Cmp-Neu5Ac synthase (CMAS) که در مسیر سیلایلاسیون نقش کلیدی دارد، بررسی شد. در مدل حذف ژن CMAS در پستان، کاهش سطوح سیلایللاکتوز در شیر مادر، توسعه متابولیک فرزندان را به شدت تغییر داد. فرزندان تغذیه شده توسط مادری با کمبود CMAS، وزن بدن بیشتر و تاب‌آوری گلوکز و انسولین ضعیف‌تری در زمان شیرخوارگی نشان دادند. در معرض رژیم غذایی چرب بالا قرار گرفتن، این فرزندان افزایش وزن بیش از حد، گسترش چربی بیشتر و سیتوز کبدی شدیدتر را تجربه کردند. همچنین، حذف CMAS در کبد منجر به بزرگ شدن کبد، سیتوز و فیبروز شد. این وضعیت با فعال شدن محور چربی‌ساز، اختلال در فعالیت کمپلکس تنفسی میتوکندریایی، افزایش فسیل میتوکندری و فعال‌سازی سیگنال‌دهی AMPK-PGC1α همراه بود. کمبود CMAS نیز سلول‌های کبدی را به استرس التهابی حساس کرد.

متن کامل اصلی