A selective inhibitor reveals roles for LONP1 in mitochondrial proteostasis and OXPHOS dependencies.

چکیده اصلی

Lon protease 1 (LONP1) is a conserved hexameric protease implicated in mitochondrial disorders and cancer progression. In this study, we present PZL-26, a potent and selective small-molecule inhibitor that targets LONP1 without affecting the proteasome, leading to selective accumulation of mitochondrial proteins. Using PZL-26 in a whole-genome CRISPR-Cas9 screen, we identified genes essential for cell survival under protease inhibition, supporting a role for LONP1 in key mitochondrial processes, including complex I biogenesis, mitochondrial transcription, and translation. Our CRISPR screen results are consistent with proteomics analysis, with both approaches converging on the same mitochondrial pathways and highlighting functional interactions between LONP1 and other mitochondrial proteases, including potential compensatory mechanisms. These findings establish PZL-26 as an effective tool for exploring LONP1 function and pave the way for future therapeutic strategies targeting LONP1 in mitochondrial diseases and cancer.

ترجمه فارسی چکیده

پروتئاز LONP1 یک پروتئاز شش‌تایی حفظ‌شده است که در اختلالات mitochondria و پیشرفت سرطان دخیل است. در این مطالعه، ما PZL-26 را معرفی می‌کنیم، یک مهارکننده کوچک‌مولکولی قدرتمند و انتخابی که به LONP1 هدف‌گیری می‌کند بدون اینکه پروتئازوم را تحت تأثیر قرار دهد و منجر به تجمع انتخابی پروتئین‌های mitochondria می‌شود. استفاده از PZL-26 در یک اسکرین ژنوم کامل CRISPR-Cas9، ژن‌های ضروری برای بقا سلولی تحت مهار پروتئاز را شناسایی کرد که نقش LONP1 در فرآیندهای کلیدی mitochondria، از جمله بیوسنتز کمپلکس I، ترنسکریپت mitochondria و ترجمه را پشتیبانی می‌کند. نتایج اسکرین CRISPR ما با آنالیز پروتئومیک همسو است و هر دو رویکرد به مسیرهای mitochondria مشترک منتهی می‌شوند و تعاملات عملکردی بین LONP1 و سایر پروتئازهای mitochondria، از جمله مکانیسم‌های احتمالی جبرانی را برجسته می‌کنند. این یافته‌ها PZL-26 را به عنوان یک ابزار مؤثر برای بررسی عملکرد LONP1 تثبیت می‌کند و مسیر را برای استراتژی‌های درمانی آینده هدف‌گیری LONP1 در بیماری‌های mitochondria و سرطان فراهم می‌کند.

متن کامل اصلی