Association of HRD Score With Efficacy of Neoadjuvant Short-Course Radiotherapy Plus Sequential Chemoimmunotherapy in pMMR Locally Advanced Rectal Cancer.

چکیده اصلی

BACKGROUND: Homologous recombination deficiency (HRD) has been reported to be associated with increased sensitivity to platinum-based treatment and radiotherapy in some solid tumors. AIM: This study investigated the correlation between HRD score and treatment response to neoadjuvant short-course radiotherapy combined with sequential chemotherapy and tislelizumab in mismatch repair-proficient (pMMR) locally advanced rectal cancer (LARC). METHODS AND RESULTS: Thirty-two pMMR LARC patients from clinical trial NCT05515796 were enrolled. Pretreatment biopsy samples were analyzed for HRD scores and tumor immune microenvironment (TIME) gene expression profiles. Using receiver operating characteristic (ROC) analysis, patients were stratified into low (0-8), intermediate (9-37), and high (> 37) HRD score groups to compare pathological complete response (pCR) rates. Abundance of immune cells and immune-related pathways were assessed with MCPcounter and single sample gene set enrichment analysis (ssGSEA) respectively and compared among the three HRD score groups. The entire cohort demonstrated pCR rate of 40.62% (13/32) with a median HRD score of 9 (range: 0-70). ROC analysis showed that HRD score as a continuous variable did not reach statistical significance in distinguishing pCR patients from non-pCR patients, nor did TMB and HR mutation. However, the proportion of categorized HRD score was significantly different between pCR and non-pCR groups (low, intermediate, high HRD score: 61.54%, 23.08%, 15.38% vs. 31.58%, 68.42%, 0%, p = 0.017). High-HRD tumors exhibited the highest CD8+ T-cell abundance followed by low-HRD and intermediate-HRD groups. CONCLUSION: HRD score may be associated with efficacy of neoadjuvant radioimmunotherapy in pMMR LARC patients, potentially mediated through enhanced CD8+ T-cell recruitment. These findings support precision patient selection, though mechanistic validation is required.

ترجمه فارسی چکیده

پس‌زمینه: نقص در بازسازی همولوگ (HRD) با افزایش حساسیت به درمان‌های مبتنی روی پلاتین و رادیوتراپی در برخی تومورهای صلب مرتبط گزارش شده است. هدف: این مطالعه بررسی ارتباط امتیاز HRD با پاسخ درمانی به رادیوتراپی کوتاه‌مدت کمکی و شیمی‌ایمونوتراپی متوالی و تیزلیزوماب در سرطان روده بزرگ پیشرفته محلی (LARC) با نقص در ترمیم جفت‌شونده (pMMR) انجام شد. روش‌ها و نتایج: ۳۲ بیمار pMMR LARC از آزمایش بالینی NCT05515796 وارد مطالعه شدند. نمونه‌های بیوپسی پیش‌درمانی برای امتیاز HRD و پروفایل‌های بیان ژن محیط ایمنی تومور (TIME) تحلیل شدند. با استفاده از تحلیل گاو مرموز (ROC)، بیماران به سه گروه امتیاز HRD (کم، متوسط، زیاد) طبقه‌بندی شدند تا نرخ پاسخ کامل بافتی (pCR) مقایسه شود. غلظت سلول‌های ایمنی و مسیرهای مرتبط با ایمنی با MCPcounter و تحلیل غنی‌سازی مجموعه ژن نمونه واحد (ssGSEA) ارزیابی شدند. کل نمونه‌ها نرخ pCR 40.62% (13/32) را نشان دادند با امتیاز HRD میانی ۹ (محدوده: ۰-۷۰). تحلیل ROC نشان داد که امتیاز HRD به عنوان متغیر پیوسته در تفکیک بیماران pCR از غیر-pCR معنادار آماری نشد، همچنین TMB و جهش HR. با این حال، نسبت امتیاز طبقه‌بندی شده HRD بین گروه‌های pCR و غیر-pCR به طور معناداری متفاوت بود (کم، متوسط، زیاد: 61.54%, 23.08%, 15.38% در مقابل 31.58%, 68.42%, 0%, p = 0.017). تومورهای HRD بالا بیشترین غلظت سلول T CD8+ را نشان دادند که به ترتیب توسط تومورهای HRD کم و متوسط دنبال شد. نتیجه‌گیری: امتیاز HRD ممکن است با اثربخشی رادیوتراپی-ایمونوتراپی کمکی در بیماران pMMR LARC مرتبط باشد، که احتمالاً از طریق جذب بیشتر سلول T CD8+ mediated است. این یافته‌ها انتخاب دقیق بیمار را پشتیبانی می‌کنند، هرچند نیاز به تأیید مکانیکی وجود دارد.

متن کامل اصلی