Modulation of Endoplasmic Reticulum Stress via CEBPB: A Potential Molecular Link to Therapeutic Action in Substance Use Disorders.

چکیده اصلی

AIMS: Opioid use disorder remains a major public health crisis in the United States, driven largely by rising overdose deaths from synthetic opioids, such as fentanyl. Emerging population-level evidence suggests that GLP-1 receptor agonists (GLP-1RAs) may reduce overdose risk. However, their underlying molecular mechanisms are not well understood. We investigated the transcriptional effects of fentanyl and GLP-1RAs using human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived forebrain organoids and neurons. METHODS: Organoids were treated with fentanyl, liraglutide, or exenatide, followed by RNA sequencing. We extended these analyses to iPSC-derived neurons exposed to additional therapeutic candidates, including the anticonvulsants topiramate and gabapentin, and the metabolic modulator β-hydroxybutyrate. All compounds were tested at clinically relevant concentrations, and transcriptomic and functional genomic assays were performed. RESULTS: Across models and drug classes, we identified modulation of endoplasmic reticulum (ER) stress signaling as a shared molecular mechanism. Fentanyl and GLP-1RAs consistently downregulated ER stress-related genes, with TRIB3 as the most strongly suppressed target. We further identified CEBPB as a key upstream regulator and confirmed reduced CEBPB DNA-binding activity in ER stress-related genes. CONCLUSION: These findings highlight ER stress modulation as a convergent pathway with potential therapeutic relevance for substance use disorders.

ترجمه فارسی چکیده

هدف: اختلال مصرف اوپیوئید همچنان یک بحران عمومی سلامت در ایالات متحده است که عمدتاً به افزایش مرگ‌ومیر ناشی از بیش‌مصرفی اوپیوئیدهای مصنوعی مانند فنتانیل ناشی از آن است. شواهد سطح جمعیت نشان می‌دهد که گیرنده‌های آگونیست GLP-1 (GLP-1RAs) ممکن است خطر بیش‌مصرفی را کاهش دهند. با این حال، مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی آنها به خوبی درک نشده‌اند. ما اثرات ترنسکریپتional فنتانیل و GLP-1RAs را با استفاده از ارگانیوئیدهای پیش‌مخملی انسانی (iPSC) و نورون‌های مشتق شده از قشر جلویی بررسی کردیم. روش‌ها: ارگانیوئیدها با فنتانیل، لیراگلوتاید یا اگزناتاید درمان شدند و سپس توالی‌یابی RNA انجام شد. این تحلیل‌ها را به نورون‌های مشتق شده از iPSC گسترش دادیم که در معرض داروهای بالقوه درمانی دیگر از جمله آنتی‌کونولوسانت‌های تپیرامات و گاباپنتین و مولدکننده متابولیک β-هیدروکسی‌بوتیرات قرار داشتند. تمام ترکیبات در غلظت‌های مرتبط بالینی آزمایش شدند و آزمون‌های توپوگرافی ترنسکریپتال و ژنوم عملکردی انجام شد. نتایج: در تمام مدل‌ها و کلاس‌های دارویی، ما مدیریتی از سیگنالینگ استرس رتیکولوم انتقالی (ER) را به عنوان یک مکانیسم مولکولی مشترک شناسایی کردیم. فنتانیل و GLP-1RAs به طور مداوم ژن‌های مرتبط با استرس ER را کاهش دهنده نشان دادند، با TRIB3 به عنوان هدف قوی‌ترین مهار شده. ما علاوه بر این CEBPB را به عنوان یک تنظیم‌کننده اصلی بالادستی شناسایی کردیم و فعالیت اتصال DNA به CEBPB را در ژن‌های مرتبط با استرس ER تایید کردیم. نتیجه‌گیری: این یافته‌ها استرس ER را به عنوان یک مسیر همگرا با اهمیت بالقوه درمانی برای اختلالات مصرف مواد برجسته می‌سازند.

متن کامل اصلی