Exposure-Response Analyses of Ropeginterferon Alfa-2b in Essential Thrombocythemia.

چکیده اصلی

Ropeginterferon alfa-2b is a new-generation interferon therapy for the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPNs), including essential thrombocythemia (ET). This investigation was designed to characterize its population pharmacokinetics-pharmacodynamics (PopPK-PD) and delineate exposure-response (E-R) relationships in ET. A population PK model was constructed utilizing aggregated data from five clinical trials, encompassing a study population of Asian and Caucasian patients with ET and healthy volunteers. A sequential modeling strategy was employed to evaluate the PK-PD with respect to key hematologic markers including platelet and white blood cell counts. Hematologic changes were effectively modeled using sigmoidal indirect-response models. Individual exposure metrics were subsequently simulated by a target-mediated drug disposition model and then applied in E-R analyses for reductions in the allele burden of MPN driver mutations JAK2V617F and CALR, and safety outcomes. Simulations indicated no significant disparities between ethnicities in ropeginterferon alfa-2b exposure or the extent of hematologic response. A correlation was observed between drug exposure and a decrease in JAK2V617F allele burden at 6 and 12 months of treatment. Exposure-safety assessments identified a risk of exposure-related adverse events, including reversible anemia. Taken together, the data provided a solid PK-PD framework and insights into the E-R relationships for ropeginterferon alfa-2b in the treatment of ET.

ترجمه فارسی چکیده

رپوگنترفیرون آلفا-2b یک درمان جدیدترفنددار اینترفرون برای بیماری‌های مزمن خون‌ساز (MPN) است، از جمله پلی‌سیتیمی حاد اساسی (ET). این بررسی برای توصیف فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک جمعی (PopPK-PD) و ترسیم روابط رابطه‌ی مواجهه-پاسخ (E-R) در ET طراحی شده است. یک مدل فارماکوکینتیک جمعی با استفاده از داده‌های تجمیعی از پنج مطالعه بالینی، شامل جمعیت آسیایی و کولی، بیماران ET و داوطلبان سالم، ساخته شد. یک استراتژی مدل‌سازی متوالی برای ارزیابی PK-PD نسبت به شاخص‌های خونی کلیدی شامل شمارش پلاکت و گلبول سفید به کار گرفته شد. تغییرات خونی با استفاده از مدل‌های پاسخ غیرمستقیم سیگموئیدی به‌طور مؤثر مدل‌سازی شدند. سپس شاخص‌های مواجهه فردی توسط یک مدل توزیع دارو با هدف‌گذاری (TMDM) شبیه‌سازی شدند و در تحلیل‌های E-R برای کاهش بار آللی جهش‌های موتور JAK2V617F و CALR و نتایج ایمنی به کار گرفته شدند. شبیه‌سازی‌ها نشان دادند که اختلاف معنی‌داری بین نژادها در مورد مواجهه با رپوگنترفیرون آلفا-2b یا میزان پاسخ خونی وجود ندارد. یک همبستگی بین مواجهه دارو و کاهش بار آللی JAK2V617F در ۶ و ۱۲ ماه درمان مشاهده شد. ارزیابی‌های ایمنی-مواجهه، ریسک رویدادهای نامطلوب مرتبط با مواجهه، از جمله کم‌خونی معکوس‌پذیر، را شناسایی کردند. در مجموع، داده‌ها یک چارچوب PK-PD قوی و بینش‌هایی در مورد روابط E-R برای رپوگنترفیرون آلفا-2b در درمان ET ارائه دادند.

متن کامل اصلی