Acute Neurological Manifestations in COVID-19 Are Associated With Complement Activation and Glia-Promoted Neuroinflammation.

چکیده اصلی

Pathophysiological mechanisms of neurological manifestations in COVID-19 are not fully known yet. In this case-control study, proteomic analysis was used to characterize cerebrospinal fluid (CSF) samples from COVID-19 patients with acute neurological manifestations primarily categorized as: isolated refractory headache (n = 12), encephalopathy (n = 24), and inflammatory neurological diseases (IND) (n = 13). Individuals with non-inflammatory, non-infectious neurological conditions (n = 8) were included as controls. Differentially expressed proteins (DEPs) in neuro-COVID-19 were associated with the complement system, function/activation of microglia/macrophages, inflammatory responses, and neuronal function/homeostasis. Functional enrichment analysis of DEPs and/or proteins specifically detected in neuro-COVID-19 groups indicated activation of complement and coagulation cascades, and synapse pruning in encephalopathy and IND. Upregulated complement activation was confirmed by increased CSF levels of C3a and soluble C5b-9. Biological processes of neuroinflammation, migration of immune cells into the central nervous system, activation of glia cells (microglia and astrocytes), and tissue remodeling were also present in IND. In turn, processes associated with disturbed organization/formation of neuron projections were related to encephalopathy and isolated headache. CSF from patients with isolated refractory headache was enriched for proteins related to neurons and to the cerebral cortex, cerebellum, and basal ganglia. Meanwhile, CSF from encephalopathy and IND patients was mostly enriched for proteins mapped to the cerebral cortex, choroid plexus, and thalamus. Moreover, CSF from IND patients had an increased proportion of microglia-related proteins. These findings support a model in which cases of IND and encephalopathy are associated with blood-brain barrier disruption potentially induced by complement activation and glia-promoted neuroinflammation, resulting in the involvement of distinct brain structures in COVID-19.

ترجمه فارسی چکیده

مکانیسم‌های فیزیولوژیک علائم عصبی در کووید-۱۹ هنوز کاملاً شناخته نشده است. در این مطالعه مورد-شاهد، تحلیل پروتئومیک برای توصیف نمونه‌های مایع مغزی-نخاعی (CSF) از بیماران کووید-۱۹ با علائم عصبی حاد انجام شد. بیماران به سه دسته اصلی تقسیم شدند: سردرد مقاوم به درمان (n=12)، سندرم مغزی (n=24) و بیماری‌های عصبی التهابی (IND) (n=13). افراد دارای شرایط عصبی غیرالتهابی و غیرعفونی (n=8) به عنوان کنترل در نظر گرفته شدند. پروتئین‌های بیان‌شده متفاوت (DEPs) در کووید-۱۹ عصبی با سیستم کمپلمنت، عملکرد/فعال‌سازی میکروگلیا/ماکروفاژها، پاسخ‌های التهابی و عملکرد/هموستاز نورون‌ها مرتبط بودند. تحلیل غنی‌سازی عملکردی نشان‌دهنده فعال‌سازی کمپلمنت و زنجیره انعقادی و برش سیناپس در سندرم مغزی و IND بود. افزایش سطح C3a و C5b-9 محلول در CSF، فعال‌سازی کمپلمنت را تأیید کرد. فرآیندهای التهاب عصبی، مهاجرت سلول‌های ایمنی به سیستم عصبی مرکزی، فعال‌سازی سلول‌های گلیا (میکروگلیا و آستروسیت‌ها) و بازسازی بافت نیز در IND مشاهده شد. در مقابل، فرآیندهای مرتبط با اختلال در سازماندهی/تشکیل پروژکشن‌های نورونی با سندرم مغزی و سردرد ایزوله مرتبط بودند. مایع مغزی-نخاعی بیماران با سردرد مقاوم به درمان غنی از پروتئین‌های مرتبط با نورون‌ها و قشر مغزی، مغز کوچک و گانگلیون‌های پایه بود. در حالی که مایع مغزی-نخاعی بیماران با سندرم مغزی و IND عمدتاً غنی از پروتئین‌های نقشه‌برداری شده به قشر مغزی، پلیکس چوروئید و تالاموس بود. علاوه بر این، مایع مغزی-نخاعی بیماران IND دارای نسبت بالاتری از پروتئین‌های مرتبط با میکروگلیا بود. این یافته‌ها از یک مدل پشتیبانی می‌کنند که در آن موارد IND و سندرم مغزی با اختلال در سد خونی-مغزی مرتبط هستند که احتمالاً توسط فعال‌سازی کمپلمنت و التهاب عصبی-التهابی ناشی از گلیا القا می‌شود.

متن کامل اصلی