Design and development of a delayed-release dose-flexible matrix tablet of tolfenamic acid for potential application in cancer therapy.

چکیده اصلی

Tolfenamic acid (TFA), a Biopharmaceutics Classification System (BCS) class II drug, exhibits dissolution-limited absorption and significant gastric irritation when administered as conventional immediate-release formulations, limiting its potential for high-dose and long-term applications, including emerging anticancer indications. The present study aimed to develop a delayed-release, dose-flexible matrix tablet of TFA using enteric polymers incorporated directly into the tablet matrix, eliminating the need for external enteric coating. A 2 × 3 factorial formulation screening design was employed to systematically evaluate the influence of enteric polymers (HPMC-AS, Eudragit S100, and cellulose acetate phthalate) and diluent/binder (microcrystalline cellulose, spray-dried mannitol, and lactose monohydrate) on acid resistance and buffer-stage drug release. Tablets were prepared by wet granulation and characterized for physicochemical properties, solid-state stability, surface morphology, chemical uniformity, assay, presence of impurities, disintegration, and two-stage dissolution performance. The optimized formulation maintained complete integrity in an acidic medium for 2 h with no drug release and achieved > 96% drug release in phosphate buffer (pH 8.2) in 3 h, meeting USP dissolution criteria. Solid-state analysis confirmed preservation of the crystalline form and the absence of drug-excipient incompatibility, while stability studies under accelerated and intermediate conditions demonstrated maintained physicochemical integrity and release performance. The developed matrix system provides a cost-effective and process-efficient alternative to conventional enteric coating and supports modular dose adjustment within a single strength, offering a promising platform for delayed-release, dose-flexible oral therapy suitable for combination regimens and personalized cancer treatment strategies.

ترجمه فارسی چکیده

اسید تولفنامیک (TFA)، دارویی از کلاس BCS-II، دارای جذب محدود به دلیل فرآیند حل شدن است و در فرمولاسیون‌های رهاسازی فوری معمولی باعث تحریک معده شدید می‌شود که پتانسیل کاربرد در دوزهای بالا و طولانی‌مدت، از جمله کاربردهای ضد سرطان جدید، را محدود می‌کند. هدف این مطالعه توسعه یک قرص ماتریسی با رهاسازی تأخیری و دوز متغیر از TFA با استفاده از پلیمرهای رژیم‌خوراکی (enteric polymers) که مستقیماً در ماتریس قرص گنجانده شده‌اند، حذف نیاز به پوشش رژیم‌خوراکی خارجی. یک طرح ارزیابی فرمولاسیون 2×3 فاکتوریل برای ارزیابی سیستماتیک تأثیر پلیمرهای رژیم‌خوراکی (HPMC-AS، Eudragit S100 و سلولز استات فتالات) و حلال/چسبنده (سلولز میکروکریستالی، مانیتول اسپری خشک و لاکتوز مونوهیدرات) بر مقاومت در برابر اسید و رهاسازی دارو در مرحله بافر استفاده شد. قرص‌ها با روش گرانولاسیون مرطوب آماده شدند و برای خواص فیزیوشیمیایی، پایداری حالت جامد، ظاهر سطحی، یکنواختی شیمیایی، آنالیز، وجود آلاینده‌ها، تجزیه و عملکرد رهاسازی دو مرحله‌ای مشخص شدند. فرمولاسیون بهینه در محیط اسیدی برای ۲ ساعت حفظ کامل یکپارچگی بدون رهاسازی دارو داشت و >۹۶٪ رهاسازی دارو را در بافر فسفات (pH 8.2) در ۳ ساعت محقق کرد که معیارهای رهاسازی USP را برآورده می‌کرد. تحلیل حالت جامد حفظ فرم کریستالی و عدم هم‌خوانی دارو-حامل را تأیید کرد، در حالی که مطالعات پایداری تحت شرایط تسریع‌شده و متوسط نشان‌دهنده حفظ یکپارچگی فیزیوشیمیایی و عملکرد رهاسازی بود. سیستم ماتریسی توسعه‌یافته، راهکاری اقتصادی و کارآمد به جای پوشش رژیم‌خوراکی سنتی ارائه می‌دهد و تنظیم دوز ماژولار را در یک قدرت واحد پشتیبانی می‌کند و پلتفرمی امیدوارکننده برای رهاسازی تأخیری و داروهای خوراکی دوز متغیر مناسب برای رژیم‌های ترکیبی و استراتژی‌های شخصی‌سازی‌شده درمان سرطان فراهم می‌آورد.

متن کامل اصلی