Causal relationship between genetically predicted white blood cell count and systemic lupus erythematosus: A Mendelian randomization study.

چکیده اصلی

Observational studies have suggested an association between white blood cell (WBC) count and systemic lupus erythematosus (SLE). However, the causal relationship remains uncertain because of potential confounding factors. This Mendelian randomization (MR) study aimed to investigate the causal effect of WBC count on SLE risk by using genetic instruments. Genetically predicted higher WBC counts were associated with a reduced risk of SLE (inverse-variance weighted [IVW]: odds ratio = 0.384, 95% confidence interval = 0.160-0.920, P = .031; weighted median: odds ratio = 0.326, 95% confidence interval = 0.124-0.859, P = .023). MR-Egger regression revealed no evidence of horizontal pleiotropy (intercept, P = .705), and MR polygenic residual sum and outlier (MR-PRESSO) detected 4 outliers. After outlier removal, heterogeneity decreased, and the IVW and weighted median estimates remained significant (beta = -0.96, P = .03; beta = -1.12, P = .023, respectively). We conducted a 2-sample MR analysis using summary statistics from genome-wide association studies (GWAS) of European ancestry: WBC count (GWAS ID: ieu-b-30, N = 563,946) and SLE (GWAS ID: ieu-a-815, 14,267 cases, and 43,047 controls). Sixty-five independent single-nucleotide polymorphisms (P < 5 × 10-8, clumped at r2 < 0.001) were selected as instrumental variables, with a mean F statistic of 28.6, indicating strong instrument strength. Analyses were performed using R statistical software (R Foundation for Statistical Computing) with the TwoSampleMR and MR-PRESSO packages. The primary analytical methods included IVW, weighted median, and MR-Egger regression. Sensitivity analyses included Cochran Q test for heterogeneity, MR-PRESSO outlier correction, and leave-one-out validation to ensure robustness. This MR analysis supports an independent causal protective effect of genetically predicted higher WBC counts on SLE risk. These findings should not be extrapolated as evidence for therapeutic leukocyte elevation, nor do they alter the clinical management of leukopenia observed in active SLE or during immunosuppressive therapy. The genetic signal likely reflects broader immune homeostatic regulation rather than lineage-specific effects, the mechanistic basis of which warrants dedicated functional investigation.

ترجمه فارسی چکیده

مطالعات مشاهده‌ای نشان‌دهنده یک رابطه بین شمارش گلبول سفید (WBC) و لوپوس سیستمیک (SLE) بوده‌اند. با این حال، رابطه علی به دلیل عوامل محدودکننده احتمالی نامشخص باقی مانده است. این مطالعه MR هدف بررسی اثر علی شمارش WBC بر خطر SLE با استفاده از ابزارهای ژنتیکی را داشت. شمارش WBC پیش‌بینی‌شده ژنتیکی بالاتر با کاهش خطر SLE مرتبط بود (IVW: نسبت شانس = 0.384، 95% CI = 0.160-0.920، P = .031؛ میانگین وزنی: نسبت شانس = 0.326، 95% CI = 0.124-0.859، P = .023). رگرسیون MR-Egger هیچ نشانه‌ای از هم‌پوشانی افقی نشان نداد (قطب‌سنجی، P = .705) و MR-PRESSO ۴ ناهنجار را شناسایی کرد. پس حذف ناهنجارها، ناهمگونی کاهش یافت و برآوردهای IVW و میانگین وزنی همچنان معنی‌دار بودند (beta = -0.96، P = .03؛ beta = -1.12، P = .023 به ترتیب). ما یک تحلیل MR دو نمونه با استفاده از آمارهای خلاصه از مطالعات همبستگی ژنوم گسترده (GWAS) با نژاد اروپایی انجام دادیم: شمارش WBC (ID: ieu-b-30، N = 563,946) و SLE (ID: ieu-a-815، 14,267 مورد و 43,047 کنترل). شصت و پنج ژنوموسکوپی تک‌نوکلئوتیدی مستقل (P < 5 × 10-8) به عنوان متغیرهای ابزار انتخاب شدند که میانگین آماره F آن‌ها 28.6 بود که نشان‌دهنده قدرت ابزار قوی است. تحلیل‌ها با نرم‌افزار آماری R انجام شد. این تحلیل MR از یک اثر محافظتی علی مستقل شمارش WBC پیش‌بینی‌شده ژنتیکی بالاتر بر خطر SLE حمایت می‌کند. این یافته‌ها نباید به عنوان شواهدی برای درمان افزایش گلبول سفید تفسیر شوند و بر مدیریت بالینی لوپنوسی که در SLE فعال یا در حین درمان ایمونوساپرسیو مشاهده می‌شود، تأثیری نمی‌گذارند. سیگنال ژنتیکی احتمالاً بازتاب تنظیم هم‌ایستایی ایمنی گسترده‌تر به جای اثرات خاص خط خونی است.

متن کامل اصلی