Formalizing method choice: a data-driven selection of mechanistic models for predicting human heart drug partitioning.

چکیده اصلی

We developed a workflow based on a human-derived dataset, aiming to predict the human heart-to-plasma partition coefficient, [Formula: see text]. The workflow combines established mechanistic tissue-composition models with an AI/ML-based selector that supports compound-specific selection among mechanistic heart [Formula: see text] prediction methods. Three published mechanistic approaches were implemented and parameterized in a harmonized manner consistent with the described methodologies to generate baseline [Formula: see text] predictions. The ML-based selector was trained using physicochemical, ADME, and pharmacokinetic descriptors to recognize compound-specific differences in model performance. This hybrid strategy preserves mechanistic interpretability while using empirical pattern recognition to formalize a priori model choice across compounds. In internal cross-validation, the selector reduced extreme outliers and provided a reproducible, data-driven rule for compound-specific method selection, although it did not materially outperform the strongest standalone mechanistic baseline in numerical error. Although no individual mechanistic method performed consistently across the full chemical space, the Poulin-Theil approach showed the best overall performance on human whole-heart data. The workflow was also applied prospectively to transthyretin stabilizers, for which reliable heart [Formula: see text] estimates may support further mechanistic modelling of cardiac drug exposure and downstream pharmacological effects. Together, these findings suggest that combining mechanistic calculators with an AI/ML-based selector may provide a practical basis for a priori, compound-specific method selection, reducing reliance on subjective choice of a single mechanistic approach.

ترجمه فارسی چکیده

ما یک جریان کار مبتنی بر مجموعه داده‌ای انسانی توسعه دادیم که هدف آن پیش‌بینی ضریب تجزیه قلب به پلاسما ([Formula: see text]) انسان است. این جریان کار مدل‌های مکانیکی بافت-ترکیبی تثبیت‌شده را با یک انتخابگر مبتنی بر هوش مصنوعی/یادگیری ماشین ترکیب می‌کند که انتخاب مبتنی بر ویژگی‌های ترکیبی را در روش‌های مکانیکی پیش‌بینی [Formula: see text] قلب پشتیبانی می‌کند. سه رویکرد مکانیکی منتشر شده پیاده‌سازی و پارامترسازی شدند تا پیش‌بینی‌های پایه [Formula: see text] را تولید کنند. انتخابگر مبتنی بر یادگیری ماشین با توصیف‌های فیزیکوشیمیایی، ADME و فارماکوکینتیک آموزش دید تا تفاوت‌های مبتنی بر ویژگی‌های ترکیبی در عملکرد مدل را تشخیص دهد. این استراتژی هیبرید، قابلیت تفسیر مکانیکی را حفظ می‌کند در حالی که از شناسایی الگو تجربی برای رسم‌الخط انتخاب پیش‌فرض روش در میان ترکیبات استفاده می‌کند. در اعتبارسنجی متقاطع داخلی، انتخابگر پرت‌های افراطی را کاهش داد و یک قانون قابل تکرار و مبتنی بر داده برای انتخاب روش مبتنی بر ویژگی‌های ترکیبی ارائه داد، هرچند که در خطای عددی از قوی‌ترین روش مکانیکی مستقل برتر عمل نکرد. هیچ روش مکانیکی منفرد در تمام فضا شیمیایی عملکرد یکنواختی نداشت، اما رویکرد Poulin-Theil در داده‌های قلب کامل انسان عملکرد کلی بهتری نشان داد. جریان کار همچنین به صورت پیش‌رو به ثابت‌کننده‌های ترانس‌تایروکسین اعمال شد، که در آن برآوردهای قابل اعتماد [Formula: see text] قلب ممکن است مدل‌سازی مکانیکی بیشتر در مورد توزیع دارو در قلب و اثرات فارماکولوژیک پایین‌دست را پشتیبانی کند. این یافته‌ها نشان می‌دهند که ترکیب ماشین‌حساب‌های مکانیکی با یک انتخابگر مبتنی بر هوش مصنوعی/یادگیری ماشین می‌تواند پایه عملی برای انتخاب پیش‌فرض و مبتنی بر ویژگی‌های ترکیبی روش فراهم کند و وابستگی به انتخاب ذهنی یک رویکرد مکانیکی را کاهش می‌دهد.

متن کامل اصلی