Development, Early Verification and Application of a North American Pediatric PBPK Model, Comparison With the North European Pediatric Population.

چکیده اصلی

Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are increasingly used in pediatric drug development and matching such models to the target population is an important consideration. A US pediatric PBPK model was developed incorporating four sub-groups describing physiology and enzymatic/transporter levels for White, African American, Hispanic/Latino and Asian subjects. Virtual populations could then be created reflecting the demographics of the clinical study design. Ten different drugs (14 studies) were used to verify the pediatric PBPK model performance. Predicted PK parameters showed reasonable agreement with observed data, 50% of the predicted: observed values were within 0.8-1.25-fold, 74% within 0.67-1.5-fold, and 97% within 0.5-2-fold. There was minimal difference for most drugs in performance between the mixed US and North European pediatric populations. This was partly due to reported studies having low numbers of subjects and under-representation of some ethnicities. Power calculations showed that to detect a pharmacokinetic difference for the CYP3A4/5 substrates midazolam, sirolimus and tacrolimus between African American and White American children with a power of 80%, 25, 18 and 12 subjects respectively, in each group would be needed. Developing adult and pediatric PBPK models to closely match study populations is important due to their increased regulatory use and with the move to their application in personalized medicine. Such models may also help to bridge some of the ethnic differences not captured in pediatric clinical studies due to the low numbers of subjects.

ترجمه فارسی چکیده

مدل‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژی (PBPK) به طور فزاینده‌ای در توسعه داروهای کودکان استفاده می‌شوند و تطبیق این مدل‌ها با جمعیت هدف یک نکته مهم است. یک مدل PBPK کودکان آمریکایی توسعه یافت که شامل چهار زیرگروه برای توصیف فیزیولوژی و سطوح آنزیم‌ها/حامل‌ها برای سفیدپوستان، آفریقایی‌تبارها، اسپانیایی‌تبارها/لاتین‌تبارها و آسیایی‌تبارها بود. سپس جمعیت‌های مجازی بر اساس جمعیت‌شناسی طرح مطالعه بالینی ایجاد شد. ده داروی مختلف (۱۴ مطالعه) برای تأیید عملکرد مدل PBPK کودکان استفاده شد. پارامترهای فارماکوکینتیک پیش‌بینی شده با داده‌های مشاهده‌ای همسانی قابل قبولی نشان دادند، ۵۰٪ مقادیر پیش‌بینی شده به مشاهده‌ای در محدوده ۰.۸ تا ۱.۲۵ برابر، ۷۴٪ در محدوده ۰.۶۷ تا ۱.۵ برابر و ۹۷٪ در محدوده ۰.۵ تا ۲ برابر بودند. تفاوت عملکرد برای اکثر داروها بین جمعیت‌های کودکان ترکیبی آمریکایی و اروپایی شمالی بسیار کم بود. این به بخشی از مطالعات گزارش شده با تعداد کم subjects و نمایندگی ناکافی برخی نژادها نسبت داده شد. محاسبات قدرت نشان داد که برای تشخیص تفاوت فارماکوکینتیک برای زیرساخت‌های CYP3A4/5 میدازولام، سیرولیموس و تاکرولیوم بین کودکان آفریقایی‌تبار و سفیدپوستان با قدرت ۸۰٪، به ترتیب ۲۵، ۱۸ و ۱۲ subject در هر گروه مورد نیاز است. توسعه مدل‌های PBPK بزرگسالان و کودکان برای تطبیق نزدیک با جمعیت‌های مطالعه به دلیل استفاده افزایش یافته در مقررات و حرکت به سمت کاربرد در پزشکی شخصی‌سازی‌شده مهم است. این مدل‌ها همچنین می‌توانند به پل‌زنی برخی تفاوت‌های نژادی کمک کنند که در مطالعات بالینی کودکان به دلیل تعداد کم subjects ثبت نشده‌اند.

متن کامل اصلی