HDAC5 in β-Cells Contributes to the Improvement of Glucose Metabolism Induced by Alternate Day Fasting.

چکیده اصلی

Alternate day fasting (ADF) improves glucose metabolism, but the underlying mechanism remains unclear. In this study, we demonstrate that ADF upregulates HDAC5 in pancreatic β-cells, which in turn suppresses RASA3 expression, leading to subsequent suppression of β-cell proliferation, increase of insulin secretion, and improvement of glucose metabolism. Under both normal chow and high-fat dietary feedings, ADF reduced islet mass, enhanced insulin secretion induced by glucose, and improved glucose tolerance. ADF significantly increased HDAC5 expression in islets. HDAC5 deficiency abrogated the metabolic benefits of ADF, resulting in increased islet area, reduced insulin secretion, and impaired glucose tolerance. Transcriptomic sequencing identified RASA3 as a key downstream molecule. HDAC5 negatively regulated RASA3 in cultured MIN6 cells. Overexpression of RASA3 promoted β-cell proliferation and reversed the effects of HDAC5. Collectively, this study demonstrates that HDAC5 contributes to the effects of ADF in the improvement of glucose metabolism and provides an alternative strategy for drug targeting that mimics the effects of fasting.

ترجمه فارسی چکیده

روزهای غذایی متناوب (ADF) متابولیسم گلوکز را بهبود می‌بخشد، اما مکانیسم زیربنایی آن نامشخص است. این مطالعه نشان می‌دهد که ADF بیان HDAC5 در سلول‌های بتا پانکراس را افزایش می‌دهد که در نتیجه آن بیان RASA3 سرکوب می‌شود، منجر به سرکوب تکثیر سلول‌های بتا، افزایش ترشح انسولین و بهبود متابولیسم گلوکز می‌گردد. تحت هر دو رژیم غذایی عادی و پرچرب، ADF جرم لوزالمعده را کاهش داد، ترشح انسولین را تحت تحریک گلوکز افزایش داد و تحمل گلوکز را بهبود بخشید. ADF بیان HDAC5 را در لوزالمعده به طور معنی‌داری افزایش داد. کمبود HDAC5 مزایای متابولیکی ADF را خنثی کرد که منجر به افزایش مساحت لوزالمعده، کاهش ترشح انسولین و اختلال در تحمل گلوکز شد. توالی‌یابی ترنسکریپتوم RASA3 را به عنوان یک مولکول پایین‌دست کلیدی شناسایی کرد. HDAC5 RASA3 را به صورت منفی در سلول‌های کشت MIN6 تنظیم کرد. بیش‌برجستگی RASA3 تکثیر سلول‌های بتا را تشویق کرد و اثرات HDAC5 را معکوس نمود. در مجموع، این مطالعه نشان می‌دهد که HDAC5 در اثرات ADF در بهبود متابولیسم گلوکز نقش دارد و استراتژی جایگزینی برای هدف‌گیری دارویی را که اثرات روزهای گرسنگی را شبیه‌سازی می‌کند، ارائه می‌دهد.

متن کامل اصلی