Antihypertensive drug targets and pancreatitis reporting signals: An integrative mendelian randomization and FAERS pharmacovigilance study.

چکیده اصلی

ObjectiveTo investigate whether genetically proxied antihypertensive drug targets are associated with pancreatic exocrine diseases and whether corresponding antihypertensive agents show pancreatitis-related pharmacovigilance signals.MethodsThis integrative genetic epidemiology and pharmacovigilance study combined linkage disequilibrium score regression, two-sample Mendelian randomization, summary-data-based Mendelian randomization, Bayesian colocalization, and FAERS disproportionality analysis. Publicly available GWAS summary statistics were derived predominantly from European-ancestry participants, and whole-blood cis-eQTLs were used to genetically proxy antihypertensive drug-target expression. FAERS reports submitted from 2004 to 2023 were analyzed for pancreatitis-related reporting signals.ResultsAmong 21 antihypertensive drug targets, ADRB2, CACNA1I, JUN, NR3C2, and SLC12A4 showed nominal associations with pancreatic outcomes; however, none remained significant after Bonferroni correction. Absolute PP.H4 values did not support robust colocalization. Although several target-outcome pairs had high conditional PP.H4 values, these findings provide only relative support for H4 over H3 when both traits are assumed to have regional association signals. Several antihypertensive agents also generated pancreatitis-related reporting signals in FAERS; these signals do not quantify incidence or establish causality.ConclusionsThe findings are exploratory and prioritize selected antihypertensive targets and drugs for replication and mechanistic study. They do not establish causal effects, robust colocalization, or an increased incidence of pancreatitis.

ترجمه فارسی چکیده

هدف این مطالعه بررسی این بود که آیا اهداف داروهای ضد فشار خون که به صورت ژنتیکی نشان داده شده‌اند با بیماری‌های اکزوکرین پانکراس مرتبط هستند و آیا داروهای ضد فشار خون مرتبط با آن‌ها سیگنال‌های مربوط به پانکراتیت در نظارت دارویی ایجاد می‌کنند. این مطالعه ترکیبی از اپیدمیولوژی ژنتیک و نظارت دارویی، شامل رگرسیون امتیاز توالی همبستگی، رندومیزاسیون میدانی دو نمونه، رندومیزاسیون میدانی مبتنی بر خلاصه داده‌ها، هم‌موقعیت‌یابی بایزین و تحلیل نابرابری FAERS بود. آمارهای خلاصه GWAS عمدتاً از شرکت‌کنندگان با نژاد اروپایی به دست آمد و eQTLهای سیتوتیپ خون کامل برای نشان دادن ژنتیکی اهداف دارو استفاده شد. گزارش‌های FAERS ارسال شده از 2004 تا 2023 برای سیگنال‌های گزارش‌دهی پانکراتیت تحلیل شدند. در میان ۲۱ هدف داروی ضد فشار خون، ADRB2، CACNA1I، JUN، NR3C2 و SLC12A4 همبستگی‌های نامی با نتایج پانکراس را نشان دادند؛ با این حال، هیچ‌کدام پس از اصلاح Bonferroni معنی‌دار باقی نماندند. مقادیر مطلق PP.H4 از هم‌موقعیت‌یابی قوی پشتیبانی نمی‌کنند. اگرچه چندین جفت هدف-نتیجه مقادیر بالای PP.H4 شرطی داشتند، این یافته‌ها تنها پشتیبانی نسبی برای H4 نسبت به H3 را در حالت فرض هم‌زمان داشتن سیگنال‌های همبستگی منطقه‌ای برای هر دو ویژگی ارائه می‌دهند. چندین عامل دارویی ضد فشار خون نیز سیگنال‌های مربوط به پانکراتیت در FAERS ایجاد کردند؛ این سیگنال‌ها تکرار یا اثبات علت‌معلولی را نشان نمی‌دهند.

متن کامل اصلی