BBOX1 Deficiency Exacerbates Liver Fibrosis Through Carnitine Biosynthesis Disruption Rescued by Carnitine Supplementation.

چکیده اصلی

BACKGROUND AND AIM: Liver fibrosis is a major global health burden with limited treatments. Emerging evidence suggests that metabolic dysregulation can create a state that makes the liver more prone to fibrosis. Carnitine, synthesized by γ-butyrobetaine hydroxylase (BBOX1), is crucial for fat metabolism, but the role of the BBOX1-carnitine axis in liver fibrosis is unclear. This study aimed to elucidate the functional impact of BBOX1 deficiency on hepatic fibrogenesis and to delineate the underlying mechanistic pathway. METHODS: We analysed human liver transcriptomic data. Bbox1 knockout (KO) mice and wild-type (WT) littermates were subjected to thioacetamide (TAA)-induced liver fibrosis, with or without dietary L-carnitine supplementation. Comprehensive analyses included metabolomic and transcriptomic profiling, histopathological evaluation, and focused investigation of calcium-dependent signalling pathways. RESULTS: BBOX1 expression was significantly downregulated in human cirrhotic livers and correlated with reduced systemic carnitine levels. Bbox1-KO mice exhibited profound hepatic carnitine depletion and a metabolically primed state. With TAA challenge, KO mice developed exacerbated liver fibrosis and inflammation compared to WT controls. This susceptibility was driven by the aberrant activation of the TRPC6-Ca2+/CAMK2B-inflammatory signalling axis. Moreover, dietary L-carnitine supplementation completely rescued the aggravated fibrotic phenotype in KO mice. CONCLUSION: BBOX1 is a key regulator of liver carnitine metabolism. Its deficiency creates a pro-fibrotic state by abnormally activating the TRPC6-Ca2+/CAMK2B pathway. Our findings position carnitine as a protector of calcium balance in the liver and identify L-carnitine supplementation as a potential targeted treatment to slow fibrosis progression.

ترجمه فارسی چکیده

پس‌زمینه و هدف: فیبروز کبد یک بار سلامت جهانی است و درمان‌های محدودی دارد. شواهد جدید نشان می‌دهد که اختلال متابولیک می‌تواند وضعیتی ایجاد کند که کبد را در معرض فیبروز قرار می‌دهد. کارنیتین که توسط آنزیم γ-بوتیروبتئین هیدروکسیلاز (BBOX1) سنتز می‌شود، برای متابولیسم چربی حیاتی است، اما نقش محور BBOX1-کارنیتین در فیبروز کبد نامشخص است. این مطالعه هدف داشت تا اثر عملکردی کمبود BBOX1 بر فیبروژنز کبد و مسیر مکانیسمی زیربنایی را elucidate کند. روش‌ها: ما داده‌های ترنسکریپتومیک کبد انسانی را تحلیل کردیم. موش‌های Bbox1 knockout (KO) و هم‌تنی‌های وحشی (WT) تحت چالش تیوآکتامید (TAA) برای ایجاد فیبروز کبد، با یا بدون مکمل غذایی L-کارنیتین قرار گرفتند. تحلیل‌های جامع شامل پروفایل‌سازی متابولیسمیک و ترنسکریپتومیک، ارزیابی هیستوپاتولوژیک و بررسی تمرکز بر مسیرهای سیگنالینگ وابسته به کلسیم بود. نتایج: بیان BBOX1 به طور معناداری در کبدهای سیروتیک انسانی کاهش یافته و با سطوح سیستمیک کمتر کارنیتین مرتبط است. موش‌های Bbox1-KO نشان‌دهنده کمبود شدید کارنیتین کبدی و یک حالت متابولیک آماده‌سازی شده بودند. با چالش TAA، موش‌های KO نسبت به کنترلهای WT، فیبروز و التهاب کبدی تشدید شده را توسعه دادند. این حساسیت توسط فعال‌سازی غیرطبیعی محور سیگنالینگ TRPC6-Ca2+/CAMK2B-التهابی هدایت می‌شد. علاوه بر این، مکمل غذایی L-کارنیتین کبدی، پدیده فیبروزی تشدید شده در موش‌های KO را به طور کامل نجات داد. نتیجه‌گیری: BBOX1 یک تنظیم‌کننده کلیدی متابولیسم کارنیتین کبد است. کمبود آن با فعال‌سازی غیرطبیعی مسیر TRPC6-Ca2+/CAMK2B، یک حالت پرو فیبروتیک ایجاد می‌کند. یافته‌های ما کارنیتین را به عنوان محافظ تعادل کلسیم در کبد و مکمل L-کارنیتین را به عنوان یک درمان هدفمند بالقوه برای کند کردن پیشرفت فیبروز شناسایی می‌کند.

متن کامل اصلی