Identification and structural characterization of stereochemical promiscuity in a taste receptor.

چکیده اصلی

Taste receptor type 1 (TAS1R), which consists of sweet and umami receptors in humans, senses nutrients (such as sugars and amino acids) with substrate specificity that is often broad and varies among animals and subtypes. However, the structural basis for achieving diverse specificities remains largely elusive. Here, we present the crystal structure of the ligand-binding domain (LBD) of Tas1r1/Tas1r3 heterodimer from pufferfish, an ortholog of the human umami taste receptor. The overall structure of Tas1r1/Tas1r3LBD resembles previously reported TAS1R structures, indicating a conserved core architecture within the family. Nevertheless, pufferfish Tas1r1/Tas1r3 was found to bind and respond to both l- and d-amino acids, even though TAS1Rs are considered to respond to either enantiomer. Structural and mutational analyses revealed that this nonrigorous stereochemical recognition is attributed to intersubdomain interactions that latch the cleft containing the amino acid-binding site. These interactions prevent the cleft from fully opening, thereby stabilizing the active conformation, even if the ligand has a different chirality. These results suggest that different substrate specificities in TAS1Rs can be acquired not only by the gain or loss of direct interactions with the substrate but also by the gain of intramolecular interactions, which alter the conformational equilibrium of the receptor.

ترجمه فارسی چکیده

گیرنده بویایی نوع ۱ (TAS1R)، که در انسان شامل گیرنده‌های شیرین و امامی است، با خاصیت زیرساخت که اغلب گسترده و بین حیوانات و زیرنوع‌ها متفاوت است، مواد مغذی (مانند قندها و اسیدهای آمینه) را تشخیص می‌دهد. با این حال، مبنای ساختاری برای دستیابی به طیف گسترده‌ای از خاصیت‌ها هنوز به‌طور قابل توجهی مبهم است. در اینجا، ساختار بلوری دامنه اتصال لیگاند (LBD) هتردیمر Tas1r1/Tas1r3 از ماهی تونگول، هم‌خانواده گیرنده بویایی امامی انسان، ارائه شده است. ساختار کلی Tas1r1/Tas1r3LBD شبیه به ساختارهای TAS1R گزارش شده قبلی است که نشان‌دهنده یک معماری هسته‌ای حفظ شده در داخل خانواده است. با این حال، Tas1r1/Tas1r3 ماهی تونگول یافت شد که هم به اسیدهای آمینه L و D و پاسخ می‌دهد، هرچند که TAS1Rs در نظر گرفته می‌شوند که به هر دو انانتیومر پاسخ می‌دهند. تحلیل‌های ساختاری و جهشی نشان داد که این پذیرش شیمیایی استریو غیررسمی به تعاملات بین دامنه‌ای نسبت داده می‌شود که شکاف حاوی سایت اتصال اسید آمینه را قفل می‌کند. این تعاملات از باز شدن کامل شکاف جلوگیری می‌کنند، در نتیجه حالت فعال را حتی اگر لیگاند چیرالیتی متفاوتی داشته باشد، پایدار می‌سازند. این نتایج نشان می‌دهند که خاصیت‌های زیرساخت متفاوت در TAS1Rs می‌تواند نه تنها از طریق کسب یا از دست دادن تعاملات مستقیم با زیرساخت، بلکه از طریق کسب تعاملات درون‌مولکولی، که تعادل فرمولاسیون گیرنده را تغییر می‌دهد، به دست آید.

متن کامل اصلی